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【2019ASCO直击】北欧妇科肿瘤协会医疗组长Mirza教授专访：铂敏感复发卵巢癌无化疗方案探索

2019年06月05日

整理：Linda

来源：肿瘤资讯

2019年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥如期举行。本次ASCO年会上，妇科肿瘤领域多项重磅研究亮相。6月3日，妇科肿瘤口头摘要专场，北欧妇科肿瘤协会医疗组长Mansoor Raza Mirza教授报告了一项无化疗方案治疗铂敏感复发卵巢癌的随机Ⅱ期研究，治疗方案为PARP抑制剂单药尼拉帕利或尼拉帕利联合贝伐珠单抗（摘要5505）。【肿瘤资讯】在现场邀请到Mansoor Raza Mirza教授，对该研究做深度解读。

Mansoor Raza Mirza教授

AVANOVA2研究开展的背景？结果以及未来计划？

Mansoor Raza Mirza教授：2016年NOVA研究结果发布，确立了尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的地位，目前尼拉帕利维持治疗已经成为铂敏感复发患者的标准治疗方案之一。然而，患者需要在化疗进展后，继续接受化疗后才能接受尼拉帕利维持治疗；而临床上，卵巢癌患者并不愿意反复接受化疗。因此，我们期望探寻一个无化疗方案，让患者无需再接受细胞毒性药物治疗。AVANOVA2研究中，我们采用PARP抑制剂联合抗血管生成治疗的模式。我们知道，使用抗血管生成治疗后，可以产生乏氧的环境，这就使得肿瘤细胞同源重组修复能力减弱，因而增加PARP抑制剂治疗的敏感性。基于这一假设，我们进行了PARP抑制剂联合抗血管生成治疗的探索，采用尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的方案。在Ⅰ期研究中，我们确立了这一联合治疗方案的推荐剂量。在Ⅰ期研究基础上，我们进一步开展了随机Ⅱ期研究，即AVANOVA2研究，入组了铂敏感复发的卵巢癌患者，随机分配接受尼拉帕利单药或尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗，连续用药直至疾病进展。这一Ⅱ期研究的主要目的包括：一方面进一步确认联合方案剂量的安全性和耐受性；另一方面，评估联合方案是否优于尼拉帕利单药。如果联合方案疗效更优，则将会继续进行Ⅲ期研究，以评估这一联合方案和化疗等效或优于化疗，且不会带来化疗相关的毒性。在本次ASCO大会上，我们报道了AVANOVA2研究结果，结果显示，相比于尼拉帕利单药，尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以显著延长PFS，降低65%的疾病进展风险（HR 0.35），这一差异具有显著的统计学意义，同样具有非常重要的临床意义。进一步进行亚组分析，如无化疗间期（6~12个月vs >12个月）、HRD状态（阳性 vs 阴性）、BRCA突变状态（突变 vs 野生型），均观察到尼拉帕利联合贝伐珠单抗组显著更优。此外，患者对这一联合方案的耐受性非常好，仅10%~12%的患者因为不良事件中止治疗。因此，AVANOVA2研究结果具有非常重要的意义，我们确立了一个高效、耐受性好的治疗方案，可以让患者免于经历化疗的毒性，如中性粒细胞减少、脱发等。接下来，我们计划进行Ⅲ期研究，将这一方案直接与标准化疗进行对比，以证实这一联合方案在疗效和安全性上均优于化疗，未来，患者在复发后有望免于化疗。

您对卵巢癌未来治疗有何期望？

Mansoor Raza Mirza教授：未来，卵巢癌治疗前景非常明朗。首先，越来越多的数据证实了PARP抑制剂维持治疗的疗效。第二，很多新药在卵巢癌治疗中显示出一定的前景，我们正在尝试不同的联合治疗方案，如PARP抑制剂联合抗血管生成治疗、联合免疫治疗或三者联合。我们期望未来能将卵巢癌变成慢性病，并最终实现治愈。

研究详情

背景

铂敏感复发性卵巢癌的标准治疗为铂类为基础的联合化疗+/-贝伐珠单抗。然而，这一治疗模式并不能达到根治，且会显著增加毒性。在铂敏感复发患者中，贝伐珠单抗和PARP抑制剂均显示出疗效。临床前研究提示两者联合可以增加疗效。一项Ⅱ期研究也显示，抗血管生成药物造成的肿瘤缺氧可致同源重组缺陷（HRD），从而增强PARP抑制剂的治疗效果。Ⅰ期研究AVANOVA1确立了PARP抑制尼拉帕利联合抗血管生成药物贝伐珠单抗的剂量：尼拉帕利胶囊300mg qd+贝伐珠单抗15mg/kg q3w。AVANOVA2为Ⅱ期随机研究，进一步探讨尼拉帕利联合贝伐珠单抗对比尼拉帕利单药治疗铂敏感复发卵巢癌患者的疗效和安全性，无论患者既往的治疗线数。

方法

这是一项随机、开放的Ⅱ期研究，入组了具有可测量/可评估病灶、高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感复发卵巢癌患者，按1∶1随机分配接受尼拉帕利300mg qd，或尼拉帕利300mg qd联合每3周的贝伐珠单抗15mg/kg IV，直至疾病进展。主要终点为意向性治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。分层因素包括同源重组缺陷（HRD）状态（MyChoice HRD检测）和无化疗间期（6~12个月vs >12个月）。允许患者接受一线贝伐珠单抗维持治疗。

结果

共入组97例患者，48例随机分配到尼拉帕利单药组，49例分配接受无化疗的联合方案组。相比于尼拉帕利单药治疗，联合方案显著延长PFS，中位PFS分别为11.9个月和5.5个月，校正分层因素后的HR为0.35（95%CI，0.21~0.57；P<0.001）。既定探索性亚组分析结果：HRD阳性患者（n=58），两组对比的HR为0.38（95%CI，0.20~0.72；P=0.0019）；HRD阴性患者（n=39），两组对比的HR为0.40（95%CI，0.19~0.85；P=0.0129）。BRCA突变患者（n=33），两组对比的HR为0.49（95%CI，0.21~1.15）；非BRCA突变患者（n=64），两组对比的HR为0.32（95%CI，0.17~0.58）。无化疗间期6~12个月（n=37），HR为0.29（95%CI，0.14~0.62；P=0.0006）；无化疗间期>12个月（n=60），HR为0.42（95%CI，0.22~0.80；P=0.0062）。联合组的总缓解率和疾病控制率亦显著优于单药组，分别为60% vs 27%（P=0.001）和79% vs 53%（P=0.008）。

在治疗相关的3~4级不良事件发生率上，两组无显著差异，高血压（26.5% vs 0%）和中性粒细胞减少（12.2% vs 2.1%）除外。因不良事件停药的患者比例联合组和单药组分别为13%（6例）和10%（5例）。

采用EORTC QLQ-C30评估的整体健康状态或生活质量，两组相似。

结论

NSGO-AVANOVA2是第一个在复发性卵巢癌患者中评估无化疗联合方案（尼拉帕利+贝伐珠单抗）的研究。尼拉帕利单药和联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发卵巢癌，均观察到有意义的疗效。相比于尼拉帕利单药，尼拉帕利联合贝伐珠单抗显著延长了PFS，无论患者的HRD状态和无化疗间期如何。而且，这两种药物联合的耐受性良好，多数患者能持续用药至疾病进展。

参考文献

Mirza MR, Avall-Lundqvist E, Birrer MJ, et al. Combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: A randomized controlled chemotherapy-free study—NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24[J]. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5505).

责任编辑：Linda