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【2019 ASCO速递】无意苦争春，一任群芳妒：FGFR融合基因融合谱

2019年06月01日

作者：蔡修宇

来源：肿瘤资讯

美国东部时间5月31日，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大开幕，今年的会议主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。作为全世界规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，众多最新研究进展将在ASCO年会上公布。

蔡修宇

副教授，副主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心
中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤标志专业委员会委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版审稿人

在今年ASCO年会上，中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授联合福建省肿瘤医院、中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、西安交通大学第二附属医院 (西北医院)、西安交通大学附属第二医院、包头市肿瘤医院、东部战区总医院等国内多家单位，报道了一项亚洲人群非小细胞肺癌FGFR-TACC融合基因融合谱的研究，结果显示，在2743例非小细胞肺癌中，FGFR-TACC融合16例，占比0.58%，其中包括1例FGFR1-TACC1融合，3例FGFR2-TACC2融合，12例FGFR3-TACC3融合。患者中位年龄57岁，女性占比56.25%，其中2例患者伴有EGFR扩增。蔡修宇教授等认为，FGFR-TACC融合作为非小细胞肺癌的一个亚型，可能对FGFR抑制剂，如AZD4547等，具有潜在的临床获益可能，第二代测序能够提供靶向治疗有效的信息，对于非小细胞肺癌患者来说，可以通过多基因检测来实现肿瘤精准治疗从而在临床获益。

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成纤维样长因子受体(FGFR)是一类跨膜酪氨酸激酶受体(transmembrane receptor tyrosine kinase, RTK)，其家族包括4个FGFR受体亚型，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能，包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。FGFR 基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展，而靶向于FGFR 融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生。FGFR1融合基因比较少见，更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2融合基因主要集中在胆管癌。FGFR3 融合基因主要发生在神经胶质瘤，其次是膀胱癌。FGFR4融合基因则更少见。

2017年5月，Nature Medicine 杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤，采用第二代测序进行基因检测，同时收集这些患者的临床、病理等方面的信息。

研究的通讯作者、遗传学家Michael Berger博士

结果显示，检测到69例FGFR融合，其中FGFR1融合4例，结直肠癌2例占0.20%(2/978)，融合伙伴为CLVS1-和RAB11FIP1-；前列腺癌1例占0.16%(1/621)，融合伙伴为ACPP-；非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563)，融合伙伴为TACC1-。

FGFR2融合34例，胆管癌25例占10.46%(25/239)，融合伙伴BICC1-为7例，占28.00%(7/25)、KIAA1217-为2例占8.00%(2/25)、AHCYL1-，RASAL2-，TACC2-，FAM13C-，TFEC-，ROCK1-，NRBF2-，NRAP-，PHC1-，REEP3-，LAMC1-，RABGAP1L-，CTNNA3-，SHC2-，RAB7L1-和NOL4-各1例，各占4.00%(1/25)；胰腺癌3例占0.62%(3/483)，融合伙伴分别为KIAA1217-，VCL-和MYOF-；膀胱癌1例占0.25%(1/405)，融合伙伴为MARVELD3-；乳腺癌1例占0.08%(1/1238)，融合伙伴为BET1-；小肠肿瘤1例占3.03%(1/33)，非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563)，融合伙伴为KLRAQ1-；原发灶不明肿瘤2例，融合伙伴分别为KIF14-和KCNH7-。

FGFR3融合29例，胶质瘤13例占2.54%(13/512)，融合伙伴TACC3-为12例占92.31%(12/13)、ST7L-为1例占7.69%(1/13)；膀胱癌6例占1.48%(6/405)，融合伙伴TACC3-为4例占66.67%(4/6)、JAKMIP1-为1例占16.67%(1/6)、TNIP2-为1例占16.67%(1/6)；非小细胞肺癌5例占0.32%(5/1563)，融合伙伴TACC3-为4例占80.00%(4/5)，CXorf26 -为1例占20.00%(1/5)；生殖细胞肿瘤1例占0.36%(1/236)，融合伙伴为TACC3-；子宫内膜癌1例占0.48%(1/210)，融合伙伴为TACC3-；头颈部肿瘤1例占0.60%(1/166)，融合伙伴为TACC3-；前列腺癌1例占0.16%(1/621)，融合伙伴为C4orf48-；乳腺癌1例占0.08%(1/1238)，融合伙伴为WHSC1-。

FGFR4融合2例，非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563)，融合伙伴为SLIT3-；宫颈癌1例占2.17%(1/46)，融合伙伴为ZNF346-。

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图片来源于网络

2019年Qin等在Journal of Thoracic Oncology报道采用二代捕获测序技术在26054例非小细胞肺癌中FGFR融合阳性率为0.20%(52/26054)，包括1例FGFR1融合，融合伙伴为BCL2-；10例FGFR2融合，融合伙伴为KIAA1598-(2例)、CIT-(2例)、LZTFL1-(1例)、ERC1-(1例)、POC1B-(1例)、SORBS1-(1例)、TP73-(1例)和TXLNA-(1例)；39例FGFR3融合，融合伙伴为TACC3-(37例)、PHLDB3-(1例)和WHSC1-(1例)；2例FGFR4融合，融合伙伴为NSD1-和ANO3-。

Wu等对数种实体肿瘤进行基因测序，首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2 融合基因的检出率约为13.6%-45.0%，已发现的融合类型有FGFR2-BICC1，FGFR2-PPHLN1，FGFR2-MGEA5，FGFR2-TACC3，AHCYL1-FGFR2，FGFR2-KIAA1217，RASAL2-FGFR2，TACC2-FGFR2，FGFR2-FAM13C，TFEC-FGFR2，FGFR2-ROCK1，FGFR2-NRBF2，FGFR2-NRAP，FGFR2-PHC1，FGFR2-REEP3，LAMC1-FGFR2，RABGAP1L-FGFR2，FGFR2-CTNNA3，FGFR2-SHC2，RAB7L1-FGFR2，FGFR2-NOL4，FGFR2-CCDC6等。值得注意的是，FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中，而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现，这提示FGFR2 基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变。

神经胶质瘤FGFR3融合方面，Linzey等在一例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3-PHGDH，至此神经胶质瘤已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3，ST7L-FGFR3，FGFR3-CAMK2A等；膀胱癌FGFR3融合方面，Vandekerkhove等在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3-ADD1，至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3、JAKMIP1-FGFR3、TNIP2-FGFR3、FGFR3-BAIAP2L1等。

MSKCC最新的有关FGFR的融合的数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点。即胆管癌的FGFR2 融合、神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合等。以前的临床试验结果也显示，FGFR融合突变的应答效率是最高的。因此希望FGFR-TKI能够早日得到积极临床数据，获得美国FDA批准，给患者带来积极的获益。