肝细胞癌（HCC）已成为全球范围内病死率第3位的恶性肿瘤[1]，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为HCC的独立危险因素[2]。目前，全球继发于NAFLD的HCC比例正在上升，与其他原因导致的肝细胞癌相比，NAFLD相关HCC的临床表现和结局尚不清楚。
近日，一篇发表在国际知名学术期刊Lancet Oncology的综述[3]对NAFLD相关HCC的临床特征、监测、治疗分配及结局进行荟萃分析。该研究发现NAFLD相关HCC患者中未发生肝硬化的比例较高，应对无肝硬化的NAFLD患者发生HCC的高危人群制定监测策略，以指导临床实践。既往一项荟萃分析也曾以这一主题进行分析，该项研究有何不同？证据级别怎样？【肿瘤资讯】带您一探究竟！
研究背景
HCC是全球癌症相关死亡的第三大原因。随着乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗的最新进展，病毒性肝炎引起的HCC负担正在下降；然而，NAFLD相关HCC的患病率正在迅速上升。全球近1/3的人口患有NAFLD，其中约20%的非酒精性脂肪性肝炎可进展为肝硬化和HCC。
NAFLD相关HCC与其他原因导致的HCC，在临床表现和结局的数据上存在差异：几项研究报告显示，与其他原因导致的HCC患者相比，NAFLD相关HCC患者在就诊时疾病更晚期，生存期更差。此外，尚不清楚NAFLD相关HCC患者在HCC诊断前无肝硬化或接受监测的比例。
之前关于该主题的一项荟萃分析尚未评价NAFLD相关和非NAFLD相关HCC之间临床表现、无肝硬化比例、监测率和总体结局，且由于现行实践指南缺乏NAFLD相关HCC监测的常规指征，因此本研究使用系统综述和荟萃分析方法，旨在确定NAFLD相关HCC与其他原因导致的HCC相比的临床特征、监测率、治疗分配和生存结局。
研究方法
本研究在MEDLINE和Embase中检索了从建库至2022年1月17日的英文文献，以比较NAFLD相关HCC与其他原因导致HCC的临床特征和结局。纳入横向和纵向观察性研究，并排除了儿科研究，从已发表的报告中提取研究级数据。主要研究终点为(1)继发于NAFLD相关HCC的比例；(2)比较NAFLD相关HCC与其他原因的患者和肿瘤特征；(3)比较监测、治疗分配、及NAFLD相关HCC vs. 非NAFLD相关HCC的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。使用广义线性混合模型分析了比例数据。此外，本研究还进行了成对荟萃分析，比较NAFLD相关与非NAFLD相关的HCC，以获得比值比（OR）或平均差异。使用风险比（HR）的汇总分析评价生存结局。
研究结果
在确定的3631条记录中，61项研究（在1980.1~2021.5期间进行，94636例患者）符合入选标准， NAFLD相关HCC患者对比其他原因所致HCC患者为15377例 vs. 79259例。纳入患者的中位年龄为67.8岁（IQR 60.2–74.5）。
图1. 按WHO地区列出的全球非酒精性脂肪肝病继发肝细胞癌的比例
NAFLD相关HCC患者更可能出现代谢性并发症
总体而言，继发于NAFLD的HCC病例比例为15.1%（95% CI 11.9-18.9）。与其他原因导致的HCC患者相比，NAFLD相关HCC患者年龄更大（95% CI 4.63-6.61；p<0.0001），BMI更高（p<0.0001），更有可能出现代谢并发症，包括糖尿病（95% CI 3.19-5.80；p<0.0001）、高血压（95% CI 2.09-3.86；p<0.0001）和高脂血症（95% CI 2.39-4.95；p<0.0001)或心血管疾病（p=0.0055）。
表1. NAFLD相关肝细胞癌与其他原因所致肝细胞癌的临床和肿瘤特征
NAFLD相关HCC患者未发生肝硬化的比例更高
NAFLD相关HCC患者未发生肝硬化的比例更高（其他原因导致的肝细胞癌为38.5%，27.9–50.2 vs 14.6%，8.7–23.4；p<0.0001）。NAFLD相关HCC患者与继发于HBV(3.28，1.68-6.43；p=0.0040)、HCV(6.41，2.30-17.91；p=0.0037)和酒精(3.13，1.66-5.90；p=0.0034)的HCC患者相比，更有可能是非肝硬化性的。
图2. 无肝硬化的肝细胞癌患者比例
此外，与其他原因导致的HCC患者相比，NAFLD相关HCC患者的肿瘤直径更大（p=0.0087），更可能出现单结节病变（p=0.0003），在巴塞罗那临床肝癌分期、TNM分期、甲胎蛋白浓度的几率方面相似，在美国东部肿瘤协作组（ECOG）的体能状态方面也相似。
NAFLD相关HCC患者接受HCC监测的比例低（32.8%，12.0-63.7）
仅32.8%的NAFLD相关HCC患者在癌症诊断前接受了肝细胞癌监测，而其他原因继发HCC患者为55.7%（OR 0.36，95%CI 0.28-0.48；p<0.0001）。
两组患者在治疗分配、OS方面无差异，但NAFLD相关HCC有更高的DFS
NAFLD相关HCC患者与其他原因继发HCC患者的治疗分配（治愈性治疗、姑息性治疗和最佳支持治疗）差异均无统计学意义，两组在OS方面也无差异（HR 1.05，95% CI 0.92-1.20；p=0.43）。
NAFLD相关HCC的DFS高于非NAFLD相关HCC（HR 0.79，95% CI 0.63-0.99；p=0.044），但按特定原因（HBV、HCV和酒精性）进行的亚组分析无差异。荟萃分析结果显示，只有甲胎蛋白升高与DFS缩短相关，其他风险因素与DFS无关（p=0.029）。
表2. NAFLD相关HCC与其他原因所致肝细胞癌的治疗分配和生存结局
纳入的文献存在中度偏倚风险
大多数分析存在实质性异质性(I² > 75%)，所有文章均存在低至中度偏倚风险。但NAFLD相关和非NAFLD相关HCC之间的肝硬化、肿瘤直径、单结节癌、BCLC分期、治疗分配、OS和DFS分析中未观察到偏倚风险。
结论
与其他原因导致的肝细胞癌患者相比，NAFLD相关HCC与无肝硬化的患者比例更高和监测率更低相关。对无肝硬化的存在NAFLD的HCC高危人群应制定监测策略。
讨论
目前，继发于NAFLD相关HCC的全球比例逐年递增。该研究结果表明NAFLD相关HCC较其他原因相关HCC的监测比例低（33% vs. 56%），该发现具有重要意义。由于NAFLD相关HCC患者的无肝硬化表现，根据现行实践指南，近40%的NAFLD相关HCC患者未进行HCC常规指征的监测。这可能导致此类患者中HCC监测率不佳，此外也显示出临床对于该疾病治疗意识较差。
需注意的是，NAFLD在临床上诊断严重不足，并与高死亡率相关。NAFLD患者通常超重，这降低了超声对于早期HCC检测的灵敏度，对于超声肝脏可视化较差的患者，可能需要HCC筛查的替代方法，也亟待更好的策略来确定需要监测的具有HCC高风险的非肝硬化NAFLD患者。
对于NAFLD相关HCC患者，确诊时肿瘤大小超过其他原因导致HCC患者的肿瘤大小，且更可能有单结节病变。这种情况可能与不伴肝硬化的NAFLD相关HCC患者比例较高有关，需要更多的数据来确定NAFLD相关HCC中较低的HCC监测率对诊断时肿瘤负荷的影响。
NAFLD相关HCC的总生存期与其他原因所致肝细胞癌患者相似，然而，大多数纳入的研究是在HCV直接抗病毒药物广泛使用之前进行的，随着更多HCV患者接受直接抗病毒药物治疗，NAFLD相关HCC和HCV相关HCC之间生存结局的比较可能会发生变化。
既往互相矛盾的研究结果，可能受特定国家、地区或治疗选择影响，限制了研究结果的普遍性。本研究提供了全球最全面的关于NAFLD相关HCC的临床表现、监测率、治疗分配和结局概述，为临床提供了高水平的证据支持，但该荟萃分析也存在一定局限性。鉴于目前继发于NAFLD的HCC比例在全球范围内呈上升趋势，需要针对NAFLD相关HCC的代谢危险因素采取紧急解决措施，需要进一步的研究来改善无肝硬化的高危NAFLD相关HCC患者的监测策略。
1、Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
2、Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease[J]. Hepatology, 2018,67(1):123-133. DOI: 10.1002／hep.29466．
3、Tan JH, Ng CH, et al. Clinical characteristics, surveillance, treatment allocation, and outcomes of non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Oncol.2022,Mar 4;S1470-2045(22)00078-X. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00078-X.
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