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FDA速度再创新高！12周批准T-DM1用于新辅助治疗后有残存病灶的HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应症

2019年05月09日

2019年5月3日，美国FDA批准乳腺癌抗HER2药物T-DM1（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，Kadcyla）用于既往新辅助接受抗HER2靶向治疗后仍存在残存病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。该批准是基于KATHERINE研究^[1]，该研究证实：HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗完成后有残存病灶的患者，辅助治疗使用T-DM1相比曲妥珠单抗（赫赛汀），可使乳腺癌复发风险降低50%。非常值得一提的是，美国FDA通过实时肿瘤学审查（RTOR）和评估援助试点项目，在罗氏制药提交申请后仅用12周就迅速完成审查并做出批准。此项批准表明HER2阳性早期乳腺癌的治疗取得了突破性的进展。

T-DM1是将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接成的稳定的抗体偶联物，具有“生物导弹”靶向肿瘤细胞的杀伤的特点。作为第一个成功上市的抗体偶联物，早在2013年，T-DM1已经获美国FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和化疗治疗无效的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

2018年12月在美国圣安东尼奥乳腺癌大会上（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了KATHERINE研究，该研究同步在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）在线发表。这是一项国际多中心、前瞻性、开放标签、Ⅲ期临床研究（图1），共计纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者，1:1随机入组，分别接受14周期T-DM1或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点是无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS），次要研究终点包括无病生存期（disease-free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS）、远处复发间隔（distant recurrence-free survival，DRFS）和安全性。

图1 KATHERINE研究设计

结果显示，中位随访41个月，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗为77.0%，两组绝对差异达到11.3%（HR=0.50，95%CI 0.39~0.64，P<0.0001）。亚组分析显示无论患者在新辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗治疗还是曲帕双靶治疗，患者激素受体状态、淋巴结状态、残存病灶的大小，各亚组中T-DM1辅助治疗临床获益与主要研究终点均一致（图2~4）。

图2 KATHERINE研究iDFS结果

图3 KATHERINE研究亚组分析结果（1）

图4 KATHERINE研究亚组分析结果（2）

与曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1治疗组因不良事件停药发生率略高，3级及以上不良事件发生率为25.7%，而曲妥珠单抗组为15.4%。T-DM1组主要不良事件包括血小板减少、高血压、周围神经病变、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高等，但是未发现新的不良事件，心脏事件发生率也较低。

早期乳腺癌的治疗目标是为了让患者获得最佳的治愈机会，作为综合治疗方法的一部分，这可能涉及手术前后的系统治疗。虽然每一次的医疗进步都让我们更加接近这个目标，但仍有约1/4 HER2阳性乳腺癌患者出现复发，而乳腺和/或腋窝有残存病灶患者预后更差，复发死亡风险更高。既往NeoSphere研究^[2]、BERENICE研究^[3]以及TRYPHAENA研究^[4]提示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可以提高患者pCR率，APHINITY研究^[5]提示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗能够进一步降低HER2阳性早期乳腺癌的复发死亡风险。KATHERINE研究旨在优化既往新辅助接受抗HER2靶向治疗后仍存在残存病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，为使用T-DM1优化治疗提供了证据。它带来了HER2阳性早期乳腺癌治疗模式的演变，新辅助治疗后是否有残存病灶成为新的治疗决策点。

期待T-DM1能够尽早进入中国，为更多中国乳腺癌患者带来希望。

参考文献

[1] von Minckwitz Gunter,Huang Chiun-Sheng,Mano Max S，et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J] .N Engl J Med, 2019, 380: 617-628.

[2] Gianni Luca,Pienkowski Tadeusz,Im Young-Hyuck,et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J] .Lancet Oncol, 2016, 17: 791-800.

[3] Swain S M,Ewer M S,Viale G,et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline- and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J] .Ann Oncol, 2018, 29: 646-653.

[4] Schneeweiss A,Chia S,Hickish T,et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J] .Ann Oncol, 2013, 24: 2278-2284.

[5] von Minckwitz Gunter,Procter Marion,de Azambuja Evandro,et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J] .N Engl J Med, 2017, 377: 122-131.