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【JCO】哈佛大学教授解读中肿团队食管癌新辅助治疗研究的生存获益

2019年03月08日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年8月，中山大学附属肿瘤医院傅剑华、刘孟忠、杨弘教授团队的一项新辅助放化疗联合手术治疗局部晚期食管鳞癌的Ⅲ期临床试验的结果在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表。结果显示，新辅助治疗模式安全可行，且对比单纯手术，可以显著延长局部晚期食管鳞癌的无病生存期和总生存期，这一研究结果将有望改变局部晚期食管鳞癌的治疗模式。近日，来自哈佛大学公卫学院的Zachary R. McCaw教授等在《临床肿瘤学杂志》发布评论，解读这一研究的生存获益。

背景

中山大学附属肿瘤医院进行了一项非常重要的研究，对比了新辅助放化疗联合手术和单纯手术治疗的疗效和安全性。主要研究终点为总生存期（OS）。结果显示，新辅助放化疗组和单纯手术组的中位OS分别为100.1个月（95% CI：74.6~125.6）和66.5个月（95% CI：39.7~93.3）。尽管两组的中位OS在数值上差异显著，但置信区间高度重叠，提示根据中位OS不能完全得出两个治疗组存在真正的差异。原文中关于新辅助治疗给患者带来获益的结论似乎是基于风险比（HR）分析。观察到的HR值为0.71（95% CI 0.53~0.96；P=0.025），提示新辅助放化疗组显著更优。然而，有显著统计差异的HR值并不能说明中位OS有显著差异。有一些研究中，中位OS的差异在临床上有显著意义，但HR值可能没有。HR分析的准确性是基于比例风险假设，也就是说，新辅助治疗联合手术组对比单纯手术组的HR值差异需要持续存在。图2A呈现了原文中两个治疗组的生存对比，K-M曲线分析提示两组的生存在前24个月几乎一致，然后开始分离，到108个月时，又开始交叉。这一曲线强烈提示，两组的差异并没有满足比例风险假设。观察到的HR值为0.71很难进行临床解释。因此，对于这一研究，临床医生和患者如何去评估新辅助治疗对比单纯手术带来的生存获益，目前尚不清楚。

新概念：对比两组的限制性平均生存时间的差异

另一个定量组间差异的方法为评估限制性平均生存时间（restricted mean survival times, RMST）的差异。从图表上来阐述，一个治疗组的RMST是一定随访区间内的K-M曲线下面积。Zachary R. McCaw等从原文的K-M曲线中获取相关数据，重新构建了个体化水平的OS数据，见图1。至108个月时，新辅助治疗组和单纯手术组的RMST分别为72个月和62.7个月。也就是说，未来接受新辅助治疗的患者，观察到108个月时，患者的平均生存时间为72个月。图2显示了两个治疗组的RMST的图像描述。对比新辅助治疗组和单纯手术组的RMST，差异为9.4个月（95% CI 0.7~18.1；P=0.02），提示新辅助治疗组显著更好。因此，在最初108个月的随访期内，新辅助治疗组患者的生存时间平均超过单纯手术组9.4个月。相比于采用HR值作为医生和患者进行获益风险分析决策，这一方法直观地定量了两组之间的差异。不同于HR，RMST分析的有效性并不需要任何较强的模型假设，如比例风险。此外，中位OS仅仅是总结了单点的OS，并不能预测短期和长期OS。相反，RMST全面地总结了生存曲线，整合了整个随访期内的信息。因此，临床上要想直观地转化和总结治疗效果，需要在传统HR分析的情况下，同时显示RMST的差异。这在比例风险假设并不能完全保持的情况下是非常重要的。

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图1. 新辅助放化疗组对比单纯手术组，重构的OS K-M曲线

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图2. 限制性平均OS，即K-M曲线下面积

两组PFS的RMST分析

Zachary R. McCaw等同时对研究的无进展生存（PFS）终点进行了RMST分析。研究报道的PFS HR值为0.58（95% CI 0.43-0.78；P<0.001）。通过重构个体水平的PFS数据，随访至108个月时，新辅助治疗组和单纯手术组的RMST分别为71.3个月和55.8个月，两组PFS的RMST差异为15.4个月（95% CI 6.1~24.8；P<0.001），提示新辅助治疗组显著更优。

参考文献

1. Yang H, Liu H, Chen Y, et al: Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery alone for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus (NEOCRTEC5010): A phase III multicenter, randomized, open-label clinical trial[J]. J Clin Oncol, 2018, 36:2796-2803.

2. McCaw Z R, Wei L J. Interpreting the survival benefit from neoadjuvant chemoradiotherapy before surgery for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus[J/OL]. J Clin Oncol, (2019-03-06) [2019-03-08]. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.01164.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda