治疗
Comparative Efficacy and Safety of Programmed Death-1 Pathway Inhibitors in Advanced Gastroesophageal Cancers: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Phase III
Clinical Trials Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study)
Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer
Prognostic Role of Nodal Skip Metastasis in Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Large-Scale Multicenter Study
治疗
Comparative Efficacy and Safety of Programmed Death-1 Pathway Inhibitors in Advanced Gastroesophageal Cancers:A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Phase III （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34073475/）
Clinical Trials
PD-1抑制剂用于晚期胃食管癌的有效性和安全性比较：III期临床研究的系统综述和网络荟萃分析
Cancers (Basel);2021 May26
PMID: 34073475
IF=6.126
背景
检查点抑制剂的使用改变了三线胃食管癌的治疗现状。但不同研究之间早期治疗线的成功率存在高度变异性。为此我们比较不同PD-1/PD-L1单抗联合/不联合化疗的疗效和安全性。
方法
对于ERBB2非过表达的胃食管癌用抗PD-1/PD-L1单药或联合化疗（化疗-免疫治疗）进行网络荟萃分析(NMA)。
结果
一线NMA包括四项研究(N = 3817)，显示化疗免疫治疗改善了OS和PFS，安全性无差异：Nivolumab-化疗：OS(HR：0.83[95%CI，0.75–0.92])、PFS(HR 0.68[95%CI，0.57–0.81])；Pembrolizumab-化疗：OS(HR 0.77[95%CI，0.67–0.88])、PFS(HR：0.72[95%CI，0.60–0.85]。Pembrolizumab单药是最安全的一线治疗，SAE(OR 0.02[95%CI，0.00-0.2])，但未显示生存获益。二线NMA包括四项研究(N = 2087)：显示PD-1单抗显著改善了安全性，但未改善生存：camrelizumab： SAE(OR 0.37；[95%CI，0.24–0.56])；nivolumab：SAE(OR 0.13，[95%CI，0.08–0.2])；pembrolizumab：SAE(OR 0.4；[95%CI,0.30–0.53]）。
结论
化疗免疫治疗联合可改善既往未经治疗的胃食管癌患者的OS和PFS。PD-1单抗单药治疗改善难治性疾病的安全性，无显著的生存获益。
Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study) （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101496/）
局部晚期食管癌患者根治性放化疗中剂量递增的随机研究（ARTDECO研究）
Journal of Clinical Oncology. 2021 Jun 8; JCO2003697.
PMID: 34101496
IF=25.596
背景/目的
分析食管癌患者根治性放化疗 (dCRT) 中原发肿瘤放射剂量递增对局部肿瘤控制的影响。
方法
因无法手术和/或不可切除而转行dCRT的食管癌患者，随机分配于肿瘤和区域淋巴结接受标准剂量为50.4Gy的照射（每次1.8Gy，持续5.5周）和原发肿瘤接受高剂量（HD）61.6Gy的放疗。 化疗部分包括在两组内同时使用卡铂（AUC 2）和紫杉醇（50mg/m2），每周一次，持续6周。主要终点是局部无进展生存期。
结果
2012年9月至2018年6月期间，共纳入260名患者。 61%的患者为鳞状细胞癌(SCC)，39%的患者为腺癌(AC)。94%完成了放射治疗，85%的患者至少接受了5个疗程的化疗。所有患者的中位随访时间为50个月。SD组的3年局部无进展生存(LPFS)率为70%，而HD组为73%（无显著差异）。SCC和AC的LPFS率在SD组和HD组分别为75%与79%和61%与61%（无显著差异）。SD组和HD组的3年局部区域无进展生存率分别为52%和59%（P=0.08）。 总体而言，SD组的4级和5级常见毒性标准发生率分别为12%和5%，而HD组分别为14%和10%（P=0.15）。
结论
在食管癌的根治性放化疗中，对原发肿瘤的照射剂量增加至61.6Gy并没有导致超过50.4Gy的局部控制显著增加。在AC和SCC中均未观察到剂量效应。
基于ARTDECO研究思考局晚期食管癌治疗中根治性放疗剂量的设定
（中国医学科学院肿瘤医院 放疗科 刘文扬教授）
在当代放疗技术条件下，采用随机对照III期设计完成的食管癌根治性放疗剂量对比研究较少，加上徐裕金等[1]2020年发表的我国的多中心随机对照研究，两项研究均未显示出高剂量组在局部控制或生存方面具有统计学显著优势，那么，食管癌的高低剂量之争是否应该尘埃落定了呢？
笔者认为目前发表的研究尚存在一些问题值得探讨。Hulshof等的研究在研究设计上，假设10Gy的剂量增加可将原发灶的2年局部控制率提高15%，但原文中并未交代该假设所依据的数据基础，如果高估了剂量效应关系，则可能导致样本量偏小得出假阴性结果（实际得出的数据在鳞癌中高剂量组比低剂量组LPFS高出4%）。
在实际入组结果方面，研究纳入了两种病理类型，而腺癌和鳞癌对放疗的敏感性是不同的[2,3]。在研究实施过程中，方案设计的放疗技术为三维适形，没有给出调强放疗的比例，而在CTV外放到PTV的距离上，采用了1cm的均质外放，比本中心的外放幅度更大。在研究结果方面，整体放疗完成率都超过90%，高剂量组完成率比标准剂量组低4.1%，但高剂量组中5级毒性高达10%，比标准剂量组高出5%，该毒性显著高出我国采用60Gy为主剂量的多中心回顾性研究数据（2.4%）[4] 和徐裕金等发表的多中心随机对照研究（3.9%）[1]，更高的治疗相关死亡必然对主要终点构成竞争性风险，尽管原文在统计设计中明确有竞争性风险分析计划，但结果中并未详细交代。
该研究无患者失访显示出随访工作完成质量非常高，而放疗有无中心质控文章并未描述。相反，在该领域，多个回顾性研究和配对研究显示出60Gy剂量组的生存优势[5,6]，尽管存在偏倚因素难以剔除。综上，目前食管癌根治性放疗完成的相关研究可能只能证明在目前的诊疗技术条件下，60Gy左右的相对高剂量与50.4Gy相比，并不能将食管癌的局部控制率提高达到15%这一幅度，但能否提高10%，仍然是悬而未决的问题。
众所周知，剂量作为连续变量往往难以明确界值，此外食管癌靶区中淋巴结的判定仍然存在巨大的挑战，这从新近发表的三野清扫比二野清扫能发现20%临床未发现的淋巴结转移[7]可以窥见一斑。将来如何提高食管癌靶病灶判定的准确性，如何充分运用现代放疗技术降低毒性，寻找疗前、疗中可能提前预测放疗敏感性的分子标记物，与不同治疗联合时如何更合理地调整靶区设计，是探索的重点领域。
Reference:
1. Xu YJ, Zhu WG, Liao ZX, Kong Y, Wang WW, Li JC, Huang R, He H, Yang XM, Liu LP et al: [A multicenter randomized prospective study of concurrent chemoradiation with 60 Gy versus 50 Gy for inoperable esophageal squamous cell carcinoma]. Zhonghua yi xue za zhi 2020, 100(23):1783-1788.
2.van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, Steyerberg EW, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BP, Richel DJ, Nieuwenhuijzen GA, Hospers GA, Bonenkamp JJ et al: Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012, 366(22):2074-2084.
3.Yang H, Liu H, Chen Y, Zhu C, Fang W, Yu Z, Mao W, Xiang J, Han Y, Chen Z: Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery alone for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus (NEOCRTEC5010): a phase III multicenter, randomized, open-label clinical trial. J Clin Oncol 2018, 36(27):2796.
4.Qin Q, Ge X, Wang X, Wang L, Li C, Chen J, Wang X, Zhao Y, Zhang W, Wang P et al: Stage III Esophageal Squamous Cell Carcinoma Patients With Three-Dimensional Conformal or Intensity-Modulated Radiotherapy: A Multicenter Retrospective Study. Front Oncol 2020, 10:580450.
5.Chen D, Menon H, Verma V, Seyedin SN, Ajani JA, Hofstetter WL, Nguyen QN, Chang JY, Gomez DR, Amini A et al: Results of a Phase 1/2 Trial of Chemoradiotherapy With Simultaneous Integrated Boost of Radiotherapy Dose in Unresectable Locally Advanced Esophageal Cancer. JAMA oncology 2019.
6.Zhang W, Zhao J, Han W, Zhang H, Wang X, Li C, Chen J, Wang X, Zhao Y, Qiao X et al: Dose escalation of 3D radiotherapy is effective for esophageal squamous cell carcinoma: a multicenter retrospective analysis (3JECROG R-03). Ann Transl Med 2020, 8(18):1140.
7.Li B, Zhang Y, Miao L, Ma L, Luo X, Zhang Y, Ye T, Li H, Zhang J, Li Y et al: Esophagectomy with three-field versus two-field lymphadenectomy for middle and lower thoracic esophageal cancer: Long-term outcomes of a randomized clinical trial. J Thorac Oncol 2020.
Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33789008/）
食管癌或胃食管交界处癌切除术后纳武单抗的辅助治疗
N Engl J Med.2021 Apr 1;384(13):1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125.
PMID:33789008
IF=74.699
背景/目的
对于食管或胃食管交界处癌新辅助放化疗和手术后仍有高复发风险的患者，目前还没有明确的辅助治疗方案。
方法
CheckMate577是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，旨在评估检查点抑制剂作为食管癌或胃食管交界处癌患者的辅助治疗。接受新辅助放化疗并达到R0切除但有残留病理病变的II 或 III 期食管癌或胃食管交界处癌的成人患者以 2:1 的比例随机分配接受纳武单抗（240 mg，Q2W，持续 16周） ，然后480mg，Q4W）或安慰剂治疗。 试验干预期的最长持续时间为 1年，主要终点是无病生存期。
结果
中位随访时间为24.4个月。在接受纳武单抗治疗的532名患者中，中位无病生存期为22.4个月（95%置信区间[CI]，16.6 至 34.0），而在接受安慰剂治疗的262名患者中，中位无病生存期为 11.0个月（95% CI，8.3至 14.3），疾病复发或死亡的风险比HR为0.69，96.4% CI，0.56 至 0.86；P<0.001。在多个预先设定的亚组中，无病生存均是纳武单抗治疗组更优。研究者认为的与药物或安慰剂相关的 3-4级不良事件发生率分别为：纳武单抗组13%（71/532) 和安慰剂组6%(15/260)。纳武单抗和安慰剂组分别有9%和3%的患者发生与药物或安慰剂相关的不良事件而导致治疗终止。
结论
在接受过新辅助放化疗的已切除食管或胃食管交界处癌患者中，接受纳武单抗辅助治疗的患者的无病生存期明显长于接受安慰剂的患者。
（由百时美施贵宝和小野制药资助；CheckMate 577 ClinicalTrials.gov 编号，NCT02743494）。
Prognostic Role of Nodal Skip Metastasis in Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Large-Scale Multicenter Study（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33738720/）
胸段食管鳞状细胞癌淋巴结跳跃转移的预后作用：一项大规模多中心研究
Ann Surg Oncol. 2021 Mar 18.
PMID: 33738720
IF= 3.65
背景/目的
在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中发现了淋巴结跳跃转移 (NSM)，但其预后价值存在争议。 本研究旨在探讨 NSM 对胸段食管鳞癌患者的预后价值。
方法
NSM 的分类是根据日本食管学会 (JES) 分期系统的 N 分组，取决于肿瘤位置。 本研究使用 Kaplan-Meier 方法和 Cox 回归分析，回顾性分析了在3个高体量食管癌中心接受根治性食管癌切除术的 2325 名 ESCC 患者的总生存期 (OS)。 同时构建了预测模型。
结果
总体 NSM 率为 20% (229/1141)：上段为 37.4%，中段为 12.9%，下段为 22.2%。 有 NSM 的患者总是比没有 NSM 的患者预后更佳。 此外，NSM 是胸段 ESCC 患者的独立预后因素（风险比 [HR]，0.633；95% 置信区间 [CI]，0.499–0.803；P < 0.001）。 通过整合NSM和N分期的预后价值，作者提出了新的N分期系统。 新 N 分期系统定义的类别在 OS 方面比当前 N 系统定义的类别同质性更高。 此外，新的 N 系统也被证明是胸段 ESCC 患者的独立预后因素（HR，1.607；95% CI，1.520–1.700；P < 0.001）。 总体而言，新的 N 分期系统比现有的 N 分期系统具有稍好的均一性、判别能力和梯度的单调性。
结论
这项研究强调了 NSM 的预后价值，并开发了一种改进的分期系统，以提高当前国际癌症控制联盟 (UICC)/美国癌症联合委员会 (AJCC) N 分期系统的效能。
注：当前帕博利珠单抗在中国大陆尚未获批胃癌适应症
当前帕博利珠单抗在中国大陆获批食管癌二线适应症
MI-PD1-1723-CN
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