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赵军主任临床经验分享：奥希替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌

2019年03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2017年奥希替尼在中国获批上市，为中国的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来更好的靶向治疗选择。基于FLAURA研究的突出结果，2019版NCCN指南更新中，将奥希替尼推荐为EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的首选用药。【肿瘤资讯】特别采访了对于奥希替尼一线应用具有丰富临床和研究经验的北京肿瘤医院的赵军教授，为我们分享第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗应用经验。

赵军教授专访视频

赵军

主任医师

北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任，内科教研室主任

北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

ASCO、CSCO会员

《肿瘤防治研究》杂志编委
《中国肿瘤临床》杂志审稿专家

Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

临床研究显示：一线应用奥希替尼，患者生存获益更优

赵军教授：奥希替尼是第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可特异性地阻断EGFR敏感突变。早期研究结果及Ⅲ期FLAURA研究结果表明：①奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的无进展生存（PFS）显著优于第一代TKI吉非替尼；②一线应用奥希替尼的总生存（OS）有很大可能会更优，我们对此结果也非常期待（FLAURA研究的OS仍在随访中）。

真实世界中，一线应用其他TKI，或将失去后续使用第三代TKI奥希替尼治疗的机会

赵军教授：一线应用吉非替尼治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者耐药后，仅有约50%的患者会出现T790M突变。其中，未出现T790M突变的患者将失去使用奥希替尼治疗的机会。真实世界中，T790M突变往往是采用血液检测或组织检测进行确认，血液检测可能会出现假阴性结果，从而进一步降低二线有机会使用奥希替尼治疗的患者比例，进而导致患者生存的差异。因而，在不考虑经济原因的情况下，使用奥希替尼作为一线治疗TKI药物，是更好的选择。

此外，奥希替尼的毒性更为轻微，且能够更好的通过血脑屏障，达到更高的脑脊液浓度，对脑转移和脑膜转移具有更好的防治效果。

从耐药角度而言，一线即使用第三代TKI奥希替尼治疗，对患者而言是更好的选择

赵军教授：对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，不管一线使用哪种TKI药物，其最后的结局都是奥希替尼耐药，面对的耐药问题都是一致的。所以，如果患者一线即使用奥希替尼治疗，（相较于一线使用其他TKI，耐药后再使用奥希替尼）可以减少一次耐药的产生，从而也避免了患者接受更多的基因检测。基因检测，特别是血液检测，有可能会使患者贻误应用奥希替尼治疗的时机。医保的支付，也要求奥希替尼二线应用需要有T790M突变。如果一线使用其他TKI药物，耐药后基因检测并未检出T790M突变，医保将不予支付，那患者很可能会失去使用奥希替尼的机会。

赵军教授团队关于奥希替尼耐药的研究

基于NGS检测研究伴随突变对耐药的影响

赵军教授：2018 ASCO上，我们发表了基于NGS检测对奥希替尼耐药研究的分析，结果与国外研究相似。研究显示，NSCLC患者使用奥希替尼治疗期间，如果T790M突变消失，往往会产生旁路的激活，通常预后会较差；如果仍存在T790M突变，则患者相对预后较好。原因可能是在T790M突变存续患者中，奥希替尼仍依赖EGFR信号通路起作用。对于产生C797S等伴随突变的情况，临床医师可选择EGFR-TKI联合其他对应的药物进行后续治疗。总体而言，奥希替尼耐药机制相对复杂，但目前的基础研究已经为我们提供了一些依据。血液的动态检测T790M突变是否伴随，对我们探索奥希替尼耐药的机制、是否产生旁路激活，或许能提供重要的依据。对于T790M突变阴性的患者，则旁路激活的可能性会非常大。则需要通过二次活检，来探索其伴随基因突变。

奥希替尼联合抗血管生成治疗可能实现再次缓解（尚未发表的研究）

赵军教授：第一代、第二代和第三代EGFR-TKI产生耐药的机制略有差别，但如果是旁路信号通路激活所致的耐药，则治疗方法有相似之处。在临床实践中，我们发现应用抗血管生成药物联合奥希替尼，则有可能抑制奥希替尼的耐药。近期，我们可能会展示一个小样本研究数据，关于患者经奥希替尼治疗产生耐药后，联用小分子抗血管生成药物出现再次缓解的现象。但其深层的机制，仍需要进一步研究探索。

脑转移患者和EGFR罕见突变人群，均可优先推荐奥希替尼作为一线治疗

赵军教授：与其他药物相比，奥希替尼疗效好，毒性也较小，对于脑转移和脑膜转移患者的疾病控制率也比较高。建议EGFR敏感突变初治患者，尤其是脑转移或脑膜转移患者优选奥希替尼作为一线治疗。另外，针对EGFR罕见突变，奥希替尼的有效性也比较高，甚至可能优于第二代EGFR-TKI，因此也推荐EGFR罕见突变患者选择奥希替尼作为一线治疗。但对于EGFR敏感突变伴其他基因突变的患者，建议慎重选择用药，尤其是对于经济负担较大的患者。因为伴随基因可能会影响奥西替尼用于一线治疗的PFS，但这还需要更多临床研究的数据支持。

一线适应证获批后，医保仍将是影响患者使用的重要影响因素

赵军教授：（当前奥希替尼在国内已经有了较大幅度的降价），一线的适应证获批以后，限制其使用的主要因素仍然是药物费用。如若能够纳入医保，将是EGFR敏感突变患者的最大福音，患者可以更为从容地选择高效、低毒的药物，且能够获得更长的PFS。

基于NGS检测的伴随突变基因研究，将为预后判断和制定治疗方案提供更多依据

赵军教授：不管是第一代还是第三代靶向药物的使用，大样本NGS的检测数据，对于我们开展临床治疗及判断预后都能够起到非常大的作用。王洁教授、张力教授等的研究，均体现了伴随突变基因对于TKI治疗的影响。因此，我们可以开展更多相关研究，用于预测患者预后，从而选择更好的治疗方案，如奥希替尼联合抗血管生成治疗等方案。