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【2018盘点】2018中国黑色素瘤领域大事记

2019年01月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤，是一种死亡率高、转移率高、治疗难度大的恶性肿瘤，因此被称为“癌中之王”。虽然发病率不高，但近年来黑色素瘤备受关注。从BRAF抑制剂的问世到获得诺贝尔生理学与医学奖的免疫治疗，都离不开黑色素瘤。在全球医学界对黑色素瘤的关注热潮中，中国黑色素瘤由于独特的疾病类型（肢端和黏膜型）以及创新性的研究，成为国际舞台上响亮的“中国之声”。新年伊始，让小编带您回顾2018年在中国黑色素瘤领域发生的大事件。

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图1 2018年黑色素瘤领域大事记

免疫时代开启：帕博利珠单抗（pembrolizumab）获NMPA批准在中国上市

2018年7月，中国NMPA批准了免疫治疗药物帕博利珠单抗用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗^[1]。自此，黑色素瘤的免疫治疗在中国正式开启。

图2 药品注册进度查询结果图

帕博利珠单抗获得NMPA批准，是基于一项中国患者中的Ib期临床研究KEYNOTE-151。该研究使用帕博利珠单抗二线治疗中国晚期或转移性黑色素瘤患者。共纳入103例晚期黑色素瘤患者，基于帕博利珠单抗治疗35个周期（2年）或直至确诊疾病进展，或无法耐受的毒性，或患者/研究者决定停止使用。全组患者的中位年龄为52.0岁；42.7%为男性；51.5%患者为PD-L1阳性；37.9%患者为肢端来源，14.6%为黏膜来源。中位随访时间为7.9个月。全组客观缓解率（ORR）为16.7%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）16例；22例（21.6%）患者为疾病稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为38.2%。肢端患者的ORR为15.8%，粘膜亚型为13.3%。BRAF突变患者的ORR为15.0%（表1）^[2]。从KEYNOTE-151研究中可以看到，帕博利珠单抗可以为晚期黑色素瘤患者提供新的治疗手段，有效率优于既往化疗，且能获得长期获益。

表1 KEYNOTE-151 患者反应情况汇总表

国人的国际学术盛宴：第四届北京黑色素瘤国际研讨会隆重召开

2018年8月25—26日，一场黑色素瘤国际盛会——由北京大学肿瘤医院和CSCO黑色素瘤专家委员会主办的2018第四届北京黑色素瘤国际研讨会在京成功举办，来自全国各地的600余位医学同道前来参会。北京大学詹启敏院士、中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士、CSCO副理事长秦叔逵教授担任大会荣誉主席，北京大学肿瘤医院副院长、中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会主任委员郭军教授、美国麻省总医院癌症中心Keith T. Flaherty教授共同担任大会主席。

图3 教授现场风采

在这场黑色素瘤的饕餮盛宴上，20余位黑色素瘤领域国际级顶尖专家齐聚一堂，包括国际黑色素瘤基因组学奠基人、黑色素瘤免疫靶向治疗研究的领军者、全球黑色素瘤辅助治疗的奠基人。来自美国、希腊、德国、法国、澳大利亚、新加坡及我国台湾等国家和地区的专家们与国内肿瘤科医生共同探讨黑色素瘤治疗中的热点和焦点话题。由于亚洲黑色素瘤主要为肢端和年膜亚型，本次会议设立了肢端和黏膜黑色素瘤专场，汇集了中国黑色素瘤领域的专家，展示中国的研究结果，与国外专家共同探讨中国黑色素瘤诊疗的未来发展方向。会议为国内外从事黑色素瘤相关工作的临床医生和学者提供了广泛交流的平台，已成为国内黑色素瘤领域最高水平的会议。

国家医保福利：首个黑色素瘤创新药物维莫非尼（vemurafenib）纳入医保

2018年10月10日，得益于党中央、国务院高度重视减轻人民群众用药负担问题，国家医疗保障局通过谈判将17种抗癌药物纳入《国家基本医疗保险、工商保险和生育保险药品目录（2017年版）》乙类范围，并确定了医保支付标准，其中包含在中国上市仅1年的治疗晚期恶性黑色素瘤的维莫非尼^[4]。维莫非尼也成为中国国家医保目录内唯一的治疗黑色素瘤的创新药物。

2017年，全球首个用于治疗BRAF V600突变阳性且无法手术切除或转移性黑色素瘤的靶向药物维莫非尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的优先审批正式在中国上市，自此标志着中国黑色素瘤的治疗与世界接轨，迈入靶向治疗时代^[3]。

图4 2018年抗癌药医保准入通告

早在2011年， BRIM-3研究结果在当年ASCO公布，这是一项III期随机对照研究，共入组的675例未经治疗的携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，对比BRAF抑制剂维莫非尼与化疗药物达卡巴嗪的疗效与安全性，患者随机分为维莫非尼组和达卡巴嗪组，主要终点为OS和PFS，次要终点为客观缓解率、缓解持续时间及安全性。研究结果显示，维莫非尼组与达卡巴嗪组的客观缓解率分别为57%与9%；维莫非尼起效更快，至缓解时间为1.5个月，相比达卡巴嗪组为2.7个月；无进展生存期（PFS）方面，达卡巴嗪组仅为1.6个月，而维莫非尼组可达6.9个月；总生存期（OS）方面亦是维莫非尼组更具优势，分别为10.3个月（达卡巴嗪组）和13.6个月（维莫非尼组）。

表2 17种新纳入医保抗癌药名单

（数据来自国家医疗保障局公告，最终结果以官方执行价格为准）

在中国的注册临床研究（YO28390）也显示治疗中国BRAF突变黑色素瘤的患者，维莫非尼取得了与西方数据一致的结果：客观缓解率达到52%，中位PFS达到8.3个月，中位OS 13.5个月。且作为口服靶向药物，维莫非尼较少因不良反应出现停止用药的情况^[6、7]。基于上述研究，2017年3月NMPA将维莫非尼作为优先审评审批品种，加速批准上市。NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南均已经将维莫非尼作为BRAV V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤一线标准治疗方案^[6~9]。

中国创新药问世：首个国内自主研发的PD-1抑制剂上市

2018年12月17日，中国NMPA批准了首个国产PD-1单抗特瑞普利单抗（JS001，toripalimab）上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤^[10]。

在2018年ASCO上，来自北京大学肿瘤医院的郭军教授报告了一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼（axitinib）一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的Ib期临床研究。这项研究共入组33例未接受过系统性抗肿瘤治疗的晚期黏膜黑色素瘤（原发灶主要来源于鼻咽、食管、直肠以及阴道等）患者。结果显示，国产PD-1抗体特瑞普利单抗联合抗血管靶向药物阿昔替尼用于未接受任何治疗的晚期黏膜黑色素瘤患者获得显著疗效，在24名可评估的患者中有12名患者达到PR，9名患者SD，ORR达到50%，DCR达到87.5%，总体不良反应可耐受。此项研究，为晚期黏膜黑色素瘤的治疗探索出一条有效的方法^[11]。

图5 特瑞普利单抗获批上市

而得益于NMPA将特瑞普利单抗列为优先审评审批品种，加速审评审批，在完成II期临床试验的疗效即安全性数据的基础上，NMPA做出有条件批准。临床研究显示，特瑞普利单抗治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的客观缓解率（ORR）为17.3%（22/127），疾病控制率（DCR）为57.5%（73/127），1年存活率为69.3%。研究尚未达到主要研究终点，随访仍在继续进行，试验数据仍在更新中。特瑞普利单抗也将继续进行III期临床试验，以证明其能使中国患者在临床中长期获益，并完成NMPA的审批要求^[10]。特瑞普利单抗的上市对解决中国肿瘤患者临床用药选择具有积极的意义。

总结

2018年，中国黑色素瘤迎来了崭新的时代。从进口、国产免疫新药陆续上市，到靶向药物纳入医保，再到国际学术舞台上的亮眼表现，中国黑色素瘤治疗不仅在治疗手段、治疗模式上不断丰富，而且治疗可及性不断提升。相信随着技术进步，研究深入，政策改善，抗肿瘤治疗模式发展，未来更多的黑色素瘤患者将从中获益。

参考文献

1. https://www.nmpa.gov.cn

2.ESMO 2018. Abstract Number: 1257P: KEYNOTE-151: A phase Ib study of second-line 帕博利珠单抗 (Pembro) for Chinese patients (pts) with advanced or metastatic melanoma.

3.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/

4.http://www.gov.cn/xinwen/2018-10/10/content_5328891.htm?from=singlemessage&isappinstalled=0

5.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70012-9

6.CSCO黑色素瘤专家委员会，人民卫生出版社2017版.

7.Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364[26]:2507-16.

8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Melanoma. Version 1.2017.

9.Dummer R, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v126-32

10.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2168/333924.html

11.ASCO 2018. Abstract Number：9528：A phase Ib study of JS001, a humanized IgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) combination with axitinib in patients with metastatic mucosal melanoma.