回望2018，多项重磅研究的发布及指南的更新，为晚期NSCLC一线治疗模式带来了重大变革，这些重大变革将如何影响中国的临床实践呢？
新年到来之际，【肿瘤资讯】特别邀请武汉同济医院肿瘤科褚倩教授、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授和艾星浩教授，以及日本爱知癌症中心的Tetsuya Mitsudomi教授，共谱一篇“乐章”，详解NSCLC一线治疗指南的更新和循证医学证据，以及专家们对于指南更新相关问题的观点。
“2019新年交响乐之非小细胞肺癌”第一乐章：NSCLC一线治疗指南更新
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指南更新要点回顾
指南更新相关问题探讨
今天非常高兴邀请到来自上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授和来自日本的Tetsuya Mitsudomi一起参与本次圆桌讨论会。今天我们讨论的主题是晚期NSCLC一线治疗进展。首先请陆舜教授介绍一下NCCN指南更新的意义、对临床决策的影响？
陆舜教授：NCCN指南的更新非常快，特别是关于晚期NSCLC的一线治疗。2018年报道了几项关于免疫治疗的重要进展，免疫联合化疗获批用于驱动基因阴性的鳞癌、腺癌，且在小细胞肺癌领域也有了新的研究进展。
对于驱动基因阳性患者，三代EGFR TKI奥希替尼被批准用于EGFR 一线治疗；对于ALK融合的NSCLC，也有了更多选择，除克唑替尼以外，也报道了阿来替尼和Brigatinib的最新数据。Masodumini教授在演讲中也提到了Brigatinib的临床研究。基于上述众多的进展，使得临床实践指南得到修订。
Tetsuya Mitsudomi教授：日本当前已经批准奥希替尼用于EGFR突变患者的一线治疗，并被日本指南作为1级推荐优先使用。此外，达克替尼、吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼也推荐用于EGFR突变患者一线治疗，但推荐强度都是2级。这是基于FLARUA研究中，奥希替尼显著的PFS数据优势，以及观察到OS更优的趋势（虽然目前OS数据尚未成熟，但从现有数据来看，OS的结果非常乐观）。此外，在脑转移病灶的控制以及不良事件发生率上，奥希替尼组显著更优。因此，大多数日本的EGFR突变患者更倾向于一线选择奥希替尼治疗。
艾星浩教授：我个人认为，2019年如果奥希替尼在中国能够获批一线适应症，将会有非常多的医生推荐EGFR敏感突变的患者一线选择奥希替尼治疗。如Tetsuya Mitsudomi教授所言，虽然目前仍然缺乏奥希替尼一线治疗FLAURA临床研究的OS数据，但从目前的OS数据来看，奥希替尼有非常好的延长整体OS的趋势。因此，如果2019年奥希替尼在中国获批，将会对中国医生的一线治疗决策产生非常大的影响。
目前对于EGFR突变的病人，一线治疗有很多的选择，除了EGFR TKI单药之外，还有联合化疗或联合抗血管生成的治疗策略。但在临床上到底是应该选择单药还是联合治疗，我们还需要进行更多的研究，进一步细分EGFR敏感突变人群。
Tetsuya Mitsudomi教授：关于EGFR突变的晚期NSCLC，我们首先需要明确患者的突变类型，最常见的突变包括EGFR exon19del和L858R突变；此外还包括T790M突变，EGFR exon20ins突变，这两类突变对一代EGFR TKI耐药；当然，还包括一些对一代EGFR TKI中等敏感的突变类型。
目前我们已经有了三代的EGFR TKI药物：一代的吉非替尼、厄洛替尼，在中国还有埃克替尼；二代的阿法替尼和达克替尼；以及目前三代的奥希替尼。因此，对于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗选择，我们需要综合考虑EGFR突变类型以及选用何种EGFR TKI。总体而言，奥希替尼对于EGFR常见突变以及T790M突变的患者而言，疗效最佳；同时，我们也需要评估药物的毒副作用，二代EGFR TKI的毒副作用是最明显的，包括腹泻和皮肤毒性等，而奥希替尼的腹泻和皮肤毒性发生率会低很多。更重要的，接受奥希替尼治疗的患者，相比于一代EGFR TKI，间质性肺炎的发生率会低一些。
在脑转移灶的控制上，一代EGFR TKI治疗后相当一部分患者可能会出现脑进展，奥希替尼可以有效穿透血脑屏障，因此对脑转移病灶有很好的疗效。此外，目前对于EGFR突变的患者，也开展了一些联合治疗的研究，如EGFR TKI联合化疗或抗血管生成治疗。因此，对于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，很难确定哪种治疗选择是最佳的。奥希替尼的FLAURA研究取得了最佳的HR数据，基于患者的系统疗效、安全性和脑转移疗效考量，我会推荐EGFR突变的晚期NSCLC一线选择奥希替尼治疗。
陆舜教授：选择合适的治疗手段，大概需要从以下几方面进行考量：第一，药物疗效；第二，毒副反应；第三，经济因素或药物可及性。从疗效来讲，尽管FLAURA研究的OS数据目前尚未成熟，还需要随访，但已经看到OS获益的趋势，奥希替尼是目前EGFR TKI单药中，治疗效果最好的药物。第二，从毒性来讲，尽管二代TKI的总生存和一代相比，有明显的提升，但如刚才Mitsudomi教授而言，二代药物的毒性相对更大。奥希替尼是一个高度选择的EGFR TKI，它的毒性相对较轻。第三，我们要考虑药物可及性，如报销以及基本药物目录。我们都知道，吉非替尼已经进入了中国的基本药物目录，这意味着几乎所有的中国患者都可以负担。因此，在中国大陆，我会综合考量这些因素；当然，单纯从疗效或者循证医学证据而言，毫无疑问，奥希替尼单药是最好的选择。
此外，我们也看到一些联合治疗的研究，如NEJ009和日本的抗血管生成联合TKI的研究。但就我个人而言，我更倾向于单药治疗，因为单药效果确定，且毒性较低；如果选择TKI联合化疗，病人需要持续接受化疗，从病人的接受程度和耐受性而言，还是存在一些问题。我比较敬佩日本研究者进行了NEJ009研究，入组病人的顺应性非常好，能够长时间的接受化疗。综上，我同意Mitsudomi教授的意见，从单药效果来讲，如果奥希替尼明年获批一线适应症，将会为患者提供更好的治疗选择。
Tetsuya Mitsudomi教授：中枢神经系统（CNS）是EGFR突变NSCLC患者接受EGFR TKI治疗的常见进展部位，脑实质的转移可以通过放疗或手术进行局部治疗，但脑膜转移非常难治疗，且患者通常伴有严重的症状。因此，我们需要避免这一情况发生。临床前的动物研究中观察到奥希替尼可以非常好的穿透血脑屏障，相比于吉非替尼和厄洛替尼，显示出显著更高的血脑屏障穿透能力。FLAURA研究中，奥希替尼显示出非常好的颅内无进展生存期。因此，从这一角度而言，奥希替尼是合并脑转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线优选方案。在达克替尼对比吉非替尼的ARCHER 1050研究中，没有入组CNS转移的患者，因此，我们并不明确达克替尼治疗CNS患者的疗效。
艾星浩教授：对于一线合并脑转移的晚期NSCLC治疗，目前而言，治疗选择是非常明确的。大家都知道，三代EGFR TKI的中枢神经系统穿透性在所有的TKI当中是最好的，且FLARUA脑转移的数据也证实了这一点。所以，对于这个问题，我和Mitsudomi教授的意见是一致的，在脑转移的人群中，我们应该优先考虑一线使用奥希替尼。脑膜转移是非常具有挑战性的一类人群，目前来自BLOOM研究的证据显示，治疗这部分患者，奥希替尼的剂量需要达到160毫克每天。我个人认为，2019年，奥希替尼在中国上市后，我们可以总结脑膜转移病人的相关数据，给中国医生提供一些临床应用经验。
对于EGFR/ALK野生型，PD-L1>=50%的患者，免疫单药或联合治疗如何选择？
Tetsuya Mitsudomi教授：2年前公布的KEYNOTE-024研究结果显示，在PD-L1>=50%的EGFR/ALK野生型患者中，帕博利珠单抗对比含铂双药化疗，疗效显著更优。今年公布的KEYNOTE-189研究显示，在未经PD-L1选择的患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯含铂双药化疗，疗效更佳。IMpower132研究也观察到相似的结果，在未经PD-L1选择的患者中，Atezolizumab联合化疗对比单纯化疗，疗效更优。由此可知，在PD-L1>=50%的EGFR/ALK野生型患者中，帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合化疗均优于含铂双药化疗，因此，对于这类患者，该如何选择？从KEYNOTE-189研究亚组分析的结果来看，PD-L1>=50%的患者，接受帕博利珠单抗单药联合化疗的获益更显著，虽然单纯从mPFS数字来看，没有太显著的差异，但是两组对比的HR值在PD-L1>=50%的患者中显著更低。此外，安全性分析也显示，帕博利珠单抗联合化疗组不良事件的发生率也较低。我个人认为，如果患者的耐受性尚可，能够耐受免疫治疗联合化疗，我会推荐这类患者接受免疫联合治疗。
陆舜教授：这个问题很有挑战性。刚才Mitsudomi教授已经讲到，对这部分病人我们具有两个重要研究：一是KEYNOTE-024研究，一是KEYNOTE-189的研究，除了KEYNOTE-189以外，刚才Mitsudomi教授还提到Impower132研究，从这些研究结果来看，似乎免疫联合治疗和免疫单药治疗这部分病人都可以。那么对于这部分病人，到底应该选择免疫联合治疗还是选择单药治疗？Mitsudomi教授讲到，从HR值来讲，联合可能会更好一些，但是意大利学者最近做过一个分析，汇总分析这些研究，免疫联合治疗能够提高ORR，延长PFS，且都观察到统计学差异；但在OS对比上，并没有看到联合治疗一定比单药好。当然这不是头对头的比较，只是汇总分析。基于此，在临床实践当中，如果病人一般情况很好，瘤体比较大，需要迅速控制症状和瘤体，会考虑选择免疫联合治疗。如果病人一般情况相对较差，对化疗的耐受差，我们也可以考虑免疫单药治疗，特别是对一些高龄、并发症较多的患者。因此，到现在为止，免疫联合和免疫单药这两种选择都可以。需要强调的是，我们还是要做检测，尽管KEYNOTE-189研究结果显示所有病人都会获益，但是在高度选择的患者中，获益更好。此外，这些药物在中国尚未进入医保，所以，从中国医生的角度而言，我们仍然推荐进行PD-L1检测，以选择更好的获益人群。
艾星浩教授：陆教授总结出了我的心声。对于PD-L1高表达的病人，基于目前的循证医学证据，IO联合化疗比IO单药的HR值更低，患者的生存获益会更大，但我们在临床实践中，需要考虑毒性管理。IO联合化疗，除了需要管理化疗的毒性，临床医生也会面临IO的毒性管理。虽然从临床试验的数据来看，IO的毒性相对较轻，临床上易于管理，但在我们中心参加IO的临床试验中，也碰到了一些非常难管理、非常棘手的IO相关毒性。因此，我个人认为，在临床实践中，需要根据病人的身体状况，包括PD-L1的表达情况，选择不同的策略。这一问题目前没有非常统一的答案，不同的医生可能会有不同的想法。
报道及解读专家
报道专家
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国抗癌协会青年理事会常务理事
CSCO青年专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤多学科诊疗专家委员会候任主委
讨论专家
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任，主任医师，博士生导师
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编
The Oncologist杂志编委
国务院特殊津贴获得者
国家重点项目首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
希斯科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人
日本名古屋爱知癌症中心医院胸外科
研究兴趣包括肺癌的外科治疗、靶向治疗和分子相关研究
毕业于九州大学医学院胸外科专业，博士
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长
上海市医学会肿瘤专科分会青年委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会青年委员会委员
国际肺癌研究学会（IASLC）会员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
JCO中文编委
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