编译：Eva
基于NAPOLI-1临床研究观察到1.9个月的总体生存期获益，近期美国FDA批准MM-398作为转移性胰腺癌的二线治疗药物，为这类难治性疾病提供了新的治疗选择。然而，由于参考的临床研究结果并不十分理想，FDA的决议将会对新药研发带来负面影响。
近期，FDA批准美国Merrimack制药公司MM-398（商品名Onivyde，一种伊立替康的纳米脂质体剂型）作为转移性胰腺癌的二线治疗药物。新闻一出便在业内引起讨论，各方评价褒贬不一。
该批准基于NAPOLI-1临床研究结果，即对于先前接受吉西他滨疗法无效的转移性胰腺癌患者，MM-398联用5-氟尿嘧啶较单用5-氟尿嘧啶可实现1.9个月的总体生存期获益。
接下来，欧洲药品管理局（EMA）将借鉴FDA的相关决议，批准MM-398用于临床治疗。这表明，作为化疗耐受最严重、治疗最为困难之一的胰腺癌，其治疗方法取得了大踏步的前进。
目前在临床上，转移性胰腺癌的一线治疗方案常涉及到FOLFIRINOX疗法（亚叶酸，5-氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂）。迄今，该疗法可为转移性癌症患者带来最明显的生存期获益，但随意而来的是严重的药物副毒作用，因此限制了大规模应用。
曾经一段时间内，接受一线FOLFIRINOX疗法的患者将白蛋白结合型紫杉醇-吉西他滨作为二线治疗选择。而由于FOLFIRINOX疗法对患者身体状况要求较为苛刻，接受白蛋白结合型紫杉醇-吉西他滨作为一线治疗的患者，目前还缺乏相关可选择的二线治疗方案。MM-398的问世，无疑给这类患者带来了一线曙光。
NAPOLI-1临床研究因对照组患者的临床预后低于预期设想（中位无进展生存期为1.5个月，总体生存期为4.2个月）而受到诟病，实验组仅仅使无进展生存期和总体生存期分别延长了1.6个月（达到3.1个月）和1.9个月（6.1个月），部分专家为此对研究结果和FDA的批准产生质疑：作为两类常见一线疗法的二线治疗选择，MM-398联用5-氟尿嘧啶疗法可使总体生存期延长多久？
此外，还有其他潜在的问题随着药物批准而来，这将对后续临床研究和新药研发向产生影响。
其一为，可纳入临床试验的合格受试者将越来越少。根据数十年来的肿瘤学研究趋势发现，在符合试验研究标准的受试者中，实际纳入的人数比例不超过5%，甚至可能更低。
以美国为例，大多数患者的个性化治疗方案将基于医疗保险范围、FDA批准目录等方面进行制定。也就意味着，确诊为转移性胰腺癌后，符合相关入选标准的某患者在纳入试验研究之前，将接受FOLFIRINOX疗法，或者白蛋白结合型紫杉醇-吉西他滨疗法，甚至是MM-398疗法。
但考虑到转移性胰腺癌中位总体生存期仅为11.1个月，所以实际上来说，在开展临床研究之前，许多患者就已经死亡。
其次，这将不利于今后的药物研发。虽然目前，一线治疗方案将转移性胰腺癌的中位总体生存期延长至11.1个月，但这远远达不到人们的预期，而且当下的一线治疗方案不可能会一成不变，因此仍需要大量的临床I期/II期研究，不断探寻新型和更有效的替代治疗方案。
早期临床试验研究中常提到这一段话，纳入的患者标准包括拒绝常规治疗方案、常规治疗方案无效或不耐受。因此这不仅导致合格的研究受试者数目不断减少，更关键的是，纳入研究的受试者并不能代表癌症的真实情况，即几轮化疗将会对患者体内的癌症产生改变，与治疗前相比在细胞生物学上会存在差异，而新药研发试验恰恰需要患者体内癌症具有治疗前的“原始特征”，从而反映出真实的治疗效果。
若将受试者的入选标准设定为治疗早期阶段，考虑到新药研发的风险，如果出现研究结果不理想或失败率高的情况，那该如何处理，是否还会坚持研究下去？
对于上述两个问题，美国哥伦比亚大学医学中心Susan E. Bates和Tito Fojo提出了2点看法。
第一，不需要特别看重生存期小规模延长。1.9个月的生存期延长对患者一生来说意义不大，而且这还潜在带来药物不良反应的风险。因此，临床医生需要帮患者理清这其中的获益与风险，以便于患者慎重做出决定。
若FDA或EMA批准了某项药物可用于大多数患者，那这就会对临床医生心筛选患者开展临床研究产生影响，即临床医生看到了FDA和EMA所批准的药物带来的生存期优势。
然而，这两家药品监管机构的批准只是基于试验结果的精确算法、统计学证据和与特定对照组比较而言的统计学优势，并没有与其他治疗药物进行大规模量化比较。
因此可以认为，FDA和EMA的这项批准仅作为治疗时的参考，并非对治疗方案做出统一规定。
第二，不断改进临床试验设计。随着科学技术不断进步，如探测血清肿瘤标志物、循环系统中的肿瘤细胞或肿瘤DNA，新型影像学技术的问世等，我们可以更迅速的判断某项疗法是成功还是失败，这会让我们有信心去坚持开展某项临床研究，即便是某项常规疗法可以取得一定的生存期优势。
也就是说，在开展常规正式疗法之前，患者可以先短时间内试用某类试验药物，判断该药物治疗效果，而该试用期并不会对患者整个治疗阶段产生关键性影响。
总的来说，任何可以改善胰腺癌患者生存期的疗法都是一种进步，NAPOLI-1的科研人员也应该得到掌声和鼓励。但是，FDA和EMA基于该研究结果做出的决议将会给今后的临床研究发展带来一定的负面效应。由于转移性胰腺癌的总体生存期不足1年，即便是存在能够耐受积极疗法的患者，研究人员仍面临着受试者不断减少的困境。因此，临床试验的早期阶段，应综合伦理学家、FDA、EMA、科研人员、制药企业等多方因素的意见和建议，重新审视和设计试验的入选标准。
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参考文献：Clinical trials: New drug for pancreatic cancer highlights the dual effect of regulatory approvals.Nature Reviews Clinical Oncology, 2016
http://www.nature.com/nrclinonc/journal/vaop/ncurrent/abs/nrclinonc.2016.22.html
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