【肿瘤资讯】特邀采访了主导中国慢性淋巴细胞白血病指南制定的李建勇教授、邱录贵教授以及国际上有“慢淋皇后”江湖名号的美国著名血液学专家Susan O’Brien教授。三位专家就慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗策略以及靶向新药前景开展了精彩讨论。
讨论视频
加州大学欧文分校，血液学/肿瘤学系，Chao Family 综合癌症中心，Sue&Ralph Stem临床试验和研究中心主任，临床科学副主任
NCCN ALL及CML指南专家组主席
ASCO下属白血病和淋巴瘤委员会主席
ASCO科学项目委员会淋巴瘤研究基金科学咨询委员会委员
美国血液学协会委员
《Joumal of Clinical Oncology》、《Joumal of National Comprehensive Cancer Network(JNCCN)》、《American Journal of Clinical Oncology》、《Clinical Advances in He-Matology & Oncology》、《Clinical Lymphoma, Myeioma & Leukemia》等多个权威期刊编委
在国际血液学著名杂志如Blood、Am J Hematol、JCO等发表具有影响力的文章八百余篇
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任；血液病研究室主任、血液学教研室主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主任委员、前主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委
应优先明确患者是否存在17p-/p53突变；无17p-/p53突变患者，应确认IGHV状态
O’Brien教授：在制定新诊断患者的初始治疗方案时，首先应当通过FISH检测明确患者是否存在17p-，这是非常重要的一点，因为伴有17p-的CLL患者对于化疗的反应极差。因而，对于伴17p-的患者应当避免化疗，选择伊布替尼治疗方案。
此外，条件允许的情况下还应当检测p53突变状态，虽然伴17p-的患者大多同时伴p53基因突变，但偶有患者无17p-却有p53突变。要分辨出这些患者，除FISH检测外，还需进行p53突变检测。这部分患者的生物学行为与伴17p-的患者一致，对传统的化疗或化学免疫治疗反应不佳，应当选用伊布替尼治疗方案。
对于不伴有17p-和p53基因突变的患者，无论患者是否存在IGHV突变，伊布替尼治疗的短期随访数据均很好，但尚无长期随访结果。对于这部分患者，有三项FCR方案研究的长期随访结果值得关注：一项是德国的研究，一项是意大利的研究，还有一项是美国MD Anderson的研究。三项研究结果一致显示，IGHV有／无突变，对CLL患者的生存曲线影响较大，IGHV突变会显著影响患者的生存获益。其中，MD Anderson研究随访时间最长，该研究结果显示，伴IGHV突变的患者治疗12-16年后，仍有60%的患者处于缓解状态，其中很多患者MRD仍为阴性。伊布替尼对于突变组的效果也很好，但是当前仅有短期随访数据；而FCR方案具有长期数据证明其对于IGHV突变患者可治愈。对于IGHV无突变的患者，化疗可带来几年的缓解，但无法像IGHV突变的患者一样达到十几年的缓解。显然，对于IGHV未突变患者，BTK抑制剂是更好的选择。
综上所述，对于CLL患者，首先应进行17p-或p53基因突变检测，对于无此高危特征的患者还需进行IGHV突变检测，从而选择合适的治疗方案。
然而，突变状态对老年患者治疗策略的选择影响不大。比如对于75岁及以上的患者，考虑15年或20年的长期缓解意义并不大，我们更为关注的老年患者的治疗毒性。因此，在治疗老年患者时，我更倾向于选择耐受性更好的BTK抑制剂。
CLL一线治疗国际/国内指南推荐
邱录贵教授：今年我们更新了《中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南》。伊布替尼在中国上市较晚（2017年11月），首批适应证为复发难治CLL，今年8月份才批准CLL一线治疗适应证。因而，我们在更新中国CLL指南时很多方面参照了国际指南，同时结合中国实际情况，其总的基本指导原则与国际指南保持一致。如一线治疗选择应根据p53（17p-/p53）基因检测结果（基本检测方法是FISH，有条件时作突变检测）、IGHV突变状态分析，同时还要结合患者年龄和体能状态的综合评判做出最终治疗选择。基本原则为：对于年轻、体能状态良好、IGHV突变、不伴p53缺失或突变的患者，推荐首选FCR方案；老年患者（无论突变状态如何）、伴p53突变（17p-/p53基因突变）、IGHV未突变或复发难治的患者则推荐伊布替尼作为首选。
李建勇教授：在国内，存在很多新药未上市或者患者无法承担新药价格的情况。因此，鼓励患者积极参加相关临床试验是一个解决的办法。此外，对于p53突变或缺失的患者，在承受不起伊布替尼等治疗时，可给予大剂量甲泼尼龙和利妥昔单抗等方案，待疾病控制后，若年龄适合还可进行异基因造血干细胞移植。
伴11q-CLL患者的治疗策略
李建勇教授：关于伴11q-患者的一线治疗策略，我想请教一下O’Brien教授，如何制定治疗策略？
O’Brien教授：我发现并不是所有医院都能够比较便捷的进行基因突变状态检测。因此，我经常问自己一个问题：是否有有简单的方法可以判断突变状态呢？由于11q- 与IGHV基因未突变状态有很好的相关性，并且也是唯一FISH检测结果与特异性突变密切相关的结果，因此临床工作中较易明确11q是否缺失。约90%伴 11q- CLL的患者表现为IGHV未突变。因此，当患者仅有11q-检测结果且未能进行突变检测时，可默认该患者IGHV未突变，此时应采用BTK抑制剂治疗，而非化疗。
11q-是化疗的不良预后因素之一。众所周知，FCR方案对IGHV未突变患者的疗效不及有突变者，但如果进一步细分IGHV未突变患者为伴11q-和不伴11q-时，结果发现IGHV基因未突变伴11q-患者的无进展生存更差，归类为高危患者。
其他基因突变状态对CLL预后的影响
邱录贵教授：其它突变因素，如NOTCH1、NOTCH2等，对伊布替尼治疗CLL的预后影响是怎样的呢？
O’Brien教授：实际上，只有近期开展的临床研究才开始关注其他突变对预后的影响，如NOTCH突变。然而，分析研究结果时存在较多干扰因素，如复发患者会同时存在多个不良特征、既往多线化疗、复杂核型和17p-等，但多元分析发现17p-是最重要的不良预后因素。目前已有研究开始明确其他突变的作用，这是很重要的，并且这些研究同样需要进行多元分析，明确对预后真正有驱动作用的突变。
新药在CLL治疗中的应用前景
邱录贵教授：总体而言，包括CLL在内的B细胞恶性肿瘤药物研发进展非常迅速。除了经典抗体药物CD20单抗外，目前又出现了CD22联合细胞毒的药物以及CD79b单抗等。对于B细胞恶性肿瘤而言，尤其是惰性B细胞淋巴瘤，B细胞受体信号通路及下游关键激酶的小分子抑制剂药物非常重要。在CLL治疗中最为关键的、可能疗效最好的，也是目前应用经验最多的是BTK抑制剂。伊布替尼的疗效和安全性均得到了充分验证，尤其是在CLL的治疗中。
另外，CLL本身就是一种慢性病，随着BTKi等新药的应用将使这一疾病成为像高血压一样通过口服药物获得长期的疾病控制
目前，国内BTK抑制剂的临床研究正在开展或已经完成，其疗效和安全性尚未与伊布替尼做头对头比较，可能会有所改进。未来，CLL的治疗可能会如同伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病一样实现疗效好、费用低、副作用小的目标，进而使CLL成为慢性病，按照慢性病进行治疗与管理。
其他处于临床试验中的药物包括PI3Kδ抑制剂，国外已有同类产品idealalisib，但其安全性和疗效不及伊布替尼，国内产品是新型PI3Kδ抑制剂，初步研究显示其疗效和安全性很好，该药将会在CLL、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤等方面开展临床研究。此外，BCL2抑制剂Venetoclax在中国刚刚开始临床研究，国内也已研发出新型BCL2的抑制剂，目前正在临床研究中。
我个人认为，BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂和BCL2抑制剂三类药物，未来几年将会成为CLL治疗的主要药物。如何进行药物选择尚需更多临床研究进行验证。
李建勇教授：现在国内已上市的治疗CLL的新型小分子药物只有伊布替尼，国产BTK抑制剂百济神州BGB-3111和诺诚健华的ICP022预计3年内会在国内上市。Venetoclax目前在国内正在进行治疗17p-复发难治CLL的临床研究，未来3年内很可能在中国上市。国产PI3Kδ抑制剂目前也正在进行临床研究，但主要针对惰性淋巴瘤，在CLL的研究尚未开始。
CLL新药的疗效及安全性对比
O’Brien教授：目前中国尚无BCL2抑制剂上市，均在进行临床研究，但相信很快会进入临床。BCL2抑制剂Venetoclax 的I期研究数据显示，极度耐药患者的中位无进展生存达2年，17p-患者的无进展生存略短。最近公布的伊布替尼III期研究数据显示，随访5年，既往多线治疗患者的中位无进展生存达52个月。目前仍缺少药物头对头的比较性研究，但现有数据显示伊布替尼单药即可使患者获得持续缓解。
此外，一项联合 Venetoclax和Obinutuzumab的单臂II期研究纳入了既往接受过多线治疗的复发CLL患者，其结果令人震惊，此联合方案的MRD阴性率高达53%，该结果在另一随机研究中重现（MRD阴性率达60%）。我认为，与B细胞受体抑制剂不同，从长远角度看，抗体与其他药物协同更能发挥作用。就单药而言，Venetoclax和伊布替尼的疗效非常好，更佳，有人认为如此高的MRD阴性率将会改变该药的治疗地位，但我认为这些数据随访时间尚短，仍需继续观察，谨慎对待。
新的BTK抑制剂也正在研发中，其中包括中国的赞布替尼。此外，PI3K抑制剂也正在研发中，其中Duvelisib可能很快将在美国获批。
总之，在这个令人激动的时代，多种分子药物可供选择，将很可能实现CLL免除化疗的愿望，进而使患者远离化疗带来的长期和短期毒副作用。
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