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【2018 ESMO】隔空对话：PI Barbara Burtness教授与郭晔教授共话KEYNOTE-048研究

2018年10月25日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

当地时间2018 年10 月19-22日，2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑（Munich）成功举行，ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，在世界上享有盛誉。在本次ESMO大会上，头颈部鳞癌领域的重磅研究当属KEYNOTE-048研究，这项万众瞩目的临床研究在会议最后一天的主席论坛上公布，获得了巨大的轰动和广泛的反响。KEYNOTE-048研究不仅改变了晚期头颈部鳞癌的一线标准治疗，更重要的是引导了我们对肿瘤免疫治疗时代进行更多的理性思考。【肿瘤资讯】特邀KEYNOTE-048研究PI，Barbara Burtness教授和郭晔教授进行隔空对话，深度解读KEYNOTE-048研究。

KEYNOTE-048研究背景、目的和设计

Barbara Burtness教授：头颈部鳞癌有一些特征提示其可能对免疫治疗敏感，如肿瘤细胞表达PD-L1，这是抗PD-1/L1单抗的疗效预测标志物；另外头颈部鳞癌的肿瘤突变负荷（TMB也相对较高）。CheckMate 141研究和KEYNOTE-040研究均提示，铂类药物治疗失败的患者，接受免疫检查点抑制剂单药治疗，疗效优于换用另一种解救化疗。免疫治疗需要依靠患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，因此，在患者状态更好的时候，即更早线治疗时使用，疗效可能更优。因此我们设计了KEYNOTE-048研究，入组了882例患者，1:1:1随机至3个治疗组，第一个治疗组采用帕博利珠单抗单药，200mg，q3w；第二个治疗组采用帕博利珠单抗联合化疗，化疗方案和EXTREME方案中的化疗一致，即铂类联合5-FU；第三个治疗组采用EXTREME方案，即铂类联合5-FU和西妥昔单抗。含有化疗的治疗组中，化疗使用6个周期，之后患者接受帕博利珠单抗或西妥昔单抗维持治疗。

KEYNOTE-048研究结果解读：所有的OS终点取得阳性结果

Barbara Burtness教授：本次ESMO大会上报道的是第二次中期分析的结果，在今年年底会有更多的结果公布。从目前的结果可以看出，如果患者有PD-L1表达，即评分为CPS≥20或CPS≥1，采用帕博利珠单抗单药作为一线治疗，可以取得更长的总生存。CPS评分是计算肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达总分/肿瘤细胞数目。如果患者的CPS≥20，其接受帕博利珠单抗单药治疗的OS达到14.9个月，而对照组西妥昔单抗联合化疗为10.7个月；如果患者的CPS≥1，接受帕博利珠单抗单药治疗同样可以取得更好的OS，mOS达到12.3个月，而对照组西妥昔单抗联合化疗为10.3个月，以上是帕博利珠单抗单药治疗的分析。在KEYNOTE-048研究中，我们同样关注了未经生物标志物选择的患者（未经CPS选择），即所有的患者都可以入组，采用帕博利珠单抗联合化疗对比EXTREME方案治疗，同样观察到免疫治疗组的OS显著更优，13个月 vs 10.7个月。从KEYNOTE-048研究结果可知，对于转移性头颈部鳞癌，更早期接受帕博利珠单抗治疗，疗效更优。如果患者有PD-L1表达，可以考虑接受帕博利珠单抗单药治疗；如果没有PD-L1表达，则可以接受帕博利珠单抗联合化疗。目前，我们还没有分析肿瘤负荷与帕博利珠单抗疗效的关系，从客观缓解率的对比上来看，帕博利珠单抗联合化疗的ORR稍高于帕博利珠单抗单药。因此，我们预期合并有症状大肿瘤的患者，可以考虑接受帕博利珠单抗联合化疗；而那些无症状、转移负荷较小的患者，如果标志物阳性，可以接受帕博利珠单抗单药治疗。

KEYNOTE-048研究启示：帕博利珠单抗单药或联合化疗是当下最优的一线治疗选择

Barbara Burtness教授：KEYNOTE-048研究中，所有OS终点的分析都取得了有显著统计学意义的结果，这一结果将会改变最佳的一线治疗选择。基于这一结果，除非是一些不符合研究入组标准的患者，如接受高剂量激素治疗或合并自身免疫性疾病的患者，绝大多数的晚期头颈部鳞癌患者，应该推荐其在疾病更早期，即一线接受帕博利珠单抗治疗。总体而言，对于正常状态的患者，KEYNOTE-048研究带来了当下最优的一线治疗选择。

中国晚期头颈部鳞癌的治疗现状

郭晔教授：在中国，局部复发和转移性头颈部鳞癌目前的主要治疗是采用化疗作为标准治疗，但从国际经验来看，在化疗基础上联合西妥昔单抗能够有效改善肿瘤的缓解率和生存率，并提高患者生存质量。遗憾的是，迄今为止，西妥昔单抗在国内尚未正式批准用于转移性头颈部鳞癌，且未进入医保。这个药物的注册临床试验已经进行了，结果将会在今年稍后的ESMO Asia大会上公布，我们希望这项研究能够如其在西方人群的类似研究一样，取得阳性结果，使西妥昔单抗在国内取得治疗晚期头颈部鳞癌的适应症，并顺利进入医保，造福我国广大的晚期头颈部鳞癌患者。

KEYNOTE-048研究达到OS终点，确立了帕博利珠单抗的一线治疗地位

郭晔教授：在刚刚过去的ESMO大会主席论坛上，KEYNOTE-048研究是一个非常重要的，也非常引人注目的报道。这是一个全球多中心的随机III期研究，主要入组了初治的复发转移性头颈部鳞癌，1:1:1随机分配接受免疫治疗单药，帕博利珠单抗或传统的化疗联合靶向治疗，采用国内常用的化疗方案，5-FU铂类联合西妥昔单抗，还有一个试验组采用化疗联合帕博利珠单抗。因此，这是一个有三个试验组的随机对照研究。研究设计了两个非常重要的主要终点，第一个终点试图证明对于CPS阳性，即肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达的患者，帕博利珠单抗单药优于传统的化疗联合西妥昔单抗；另一个终点是对于不加选择的人群，化疗联合免疫治疗也优于传统的化疗联合靶向治疗。研究在两个终点上，都获得了阳性结果。在CPS≥20，即肿瘤细胞联合免疫细胞PD-L1表达超过20%的这部分人群，帕博利珠单抗单药组中位总生存接近15个月，明显优于化疗联合西妥昔单抗的10.7个月。对于CPS≥1，即肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达≥1%的患者，同样达到主要终点，两组的中位总生存是12.3个月对比10.3个月，P值都有统计学差异。从获益程度而言， CPS≥20%的患者高于CPS≥1%的患者，目前这项研究尚未公布CPS≥1，<20之间的这部分患者整体的获益度。针对所有的CPS≥1的患者，是否都应该选用帕博利珠单抗单药，还存在一定争议，这部分患者大概占到所有入组人群的80%以上。

另一个很重要的问题就是对于不加选择的人群，能否抛弃传统的西妥昔单抗联合化疗的模式。在这部分研究中，也获得了阳性的结果，即针对不加选择的晚期头颈部鳞癌，化疗联合帕博利珠单抗的生存期优于传统化疗联合靶向治疗。

KEYNOTE-048研究奠定了晚期头颈部鳞癌一线治疗的新标准。这些研究结果也提示我们，需要关注肿瘤细胞及免疫细胞上的PD-L1表达，进行个体化的选择。目前，帕博利珠单抗的研究，不仅奠定了其用于铂类化疗进展的晚期头颈部鳞癌解救治疗地位，同时也奠定了其一线治疗地位。未来，免疫治疗可以和很多药物包括化疗，进行非常好的联合，能够显著的提高患者的生存率。

HPV状态与头颈部鳞癌患者接受免疫治疗疗效的关系

郭晔教授：头颈部鳞癌特别是口咽癌，确实有一定比例患者是由HPV感染造成的。HPV感染率在西方发达国家和亚裔人群存在很大差别，西方人群感染率可能达到70%甚至90%以上，国内的报道大概是15-20%左右，但这个比例在逐年上升。这是因为我们的生活方式逐步西方化，香港、韩国、日本地区的亚裔人群，HPV感染比例也高于中国大陆，未来我们会面临越来越多HPV阳性的头颈部鳞癌患者。既往的研究显示，复发转移性头颈部鳞癌，如果HPV阳性，可能会导致一些肿瘤相关新抗原的表达，对于免疫治疗而言，这是有益特征，似乎更可能从免疫治疗中获益。在KEYNOTE-048研究纳入的初治晚期头颈部鳞癌患者群体中，HPV感染与否，是研究非常重要的分层因素。可能由于篇幅的关系，在本次ESMO大会上，作者并没有公布HPV阳性和阴性的亚组分析，这一个亚组分析结果是非常重要的。从整体人群而言，免疫治疗联合化疗或者单用免疫治疗已经优于传统的化疗联合靶向。对HPV阳性患者的分析，会更有利于制定患者的治疗选择：免疫治疗单药或是免疫治疗联合化疗。总体而言，这部分人群未来肯定是需要重点关注的，他们从免疫治疗单药或者免疫治疗联合化疗的治疗中获益可能更多。