当地时间2018 年10 月19-22日，2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑 （Munich）举行，ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，在世界上享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。在本次ESMO大会上，头颈部鳞癌领域的重磅研究当属KEYNOTE-048研究，在复发/转移性头颈鳞癌患者组，进行了帕博利珠单抗单药或联合化疗与目前标准治疗，即铂类为基础化疗联合西妥昔单抗治疗的头对头比较，结果显示帕博利珠单抗一线治疗显著延长晚期头颈鳞癌患者的总生存。
LBA 08 KEYNOTE-048研究：帕博利珠单抗用于复发/转移性头颈鳞癌（R/M HNSCC）一线治疗
当地时间10月22日16:30-18:00，由美国纽黑文耶鲁癌症中心耶鲁大学医学院和发展治疗研究项目联合主任Barbara Burtness教授在ESMO大会现场报告了KEYNOTE-048研究帕博利珠单抗对比西妥昔单抗联合化疗用于晚期HNSCC患者一线治疗的疗效和安全性。
现场汇报：Barbara Burtness教授
研究背景
目前，抗PD-1单抗帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已经获批用于R/M HNSCC二线治疗。PD-L1高表达与帕博利珠单抗更好的疗效相关。化疗是抗PD-1单抗良好的联合伴侣，可以诱导肿瘤抗原释放，迅速取得疾病控制。针对R/M HNSCC一线治疗，标准治疗是含铂化疗（含有顺铂或卡铂的5-氟尿嘧啶（5-FU））联合EGFR抑制剂西妥昔单抗。大约35％的患者对治疗有反应，中位生存期可能超过十个月。
研究方法
KEYNOTE-048是一项随机、III期研究，R/M HNSCC患者，既往未接受过既往化疗或生物治疗，ECOG PS 0-1分，有组织标本可以进行PD-L1表达检测，P16状态已知。入组人群随机1:1:1分配接受：1）帕博利珠单抗单药，200mg，q3w，使用35个周期；2）帕博利珠单抗联合化疗（顺铂或卡铂+5-FU）；3）目前标准治疗方案，即西妥昔单抗联合化疗。分层因素包括PD-L1表达状态（<50% vs >=50%）、p16状态（阳性 vs 阴性）和ECOG PS评分（0 vs 1分）。主要终点为CPS>=20，CPS>=1和总体人群的OS和PFS；次要终点包括CPS>=20，CPS>=1和总体人群6个月和12个月的PFS率，ORR，生活质量和总体人群的安全性和耐受性。
图：KEYNOTE-048研究设计
研究结果
2015年4月1日至2017年1月17日，共882例患者参与随机，其中帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组和标准治疗组分别分配了301、300和300例患者，最终3组分别有300、276和287例患者接受研究药物治疗；3组的中位随访时间分别为11.7、13.0和10.7个月。帕博利珠单抗单药组和帕博利珠单抗联合化疗组分别与标准治疗组对比，入组患者的基线特征均衡。在本次ESMO 大会上，公布了帕博利珠单抗单药组和对照组的研究结果（包括PD-L1高表达和所有患者，无论PD-L1表达如何）。在PD-L1 CPS>=20的患者中，帕博利珠单抗组的总生存期显着长于标准治疗组，mOS分别为14.9 vs 10.7个月， HR 0.61（0.45-0.83），p = 0.0007。
图：PD-L1 CPS>=20患者中，帕博利珠单抗单药与标准治疗的OS对比
在PD-L1表达较低（CPS>=1）的患者，两组对比观察到相似的结果。与标准治疗相比，帕博利珠单抗组的总生存期显着更长，mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.78（0.64-0.96），p = 0.0086。
图：PD-L1 CPS>=1患者中，帕博利珠单抗单药与标准治疗的OS对比
PFS对比：在PD-L1 CPS>=20患者中，帕博利珠单抗单药与标准治疗的PFS无显著差异（mPFS分别为3.4 vs 5.0个月；HR 0.99, 95%CI 0.75-1.29）；PD-L1 CPS>=1患者中，两组的PFS亦无显著差异（mPFS分别为3.2 vs 5.0个月；HR 1.16, 95%CI 0.96-1.39）。
图：帕博利珠单抗单药与标准治疗的PFS对比
在PD-L1 CPS>=20的患者中，帕博利珠单抗组和标准治疗组的ORR分别为23.3% vs 36.1%，差异无统计学意义，但帕博利珠单抗组的疗效持续时间显著更长，mDOR两组分别为20.9 vs 4.5个月。在PD-L1 CPS>=1的患者中，帕博利珠单抗组和标准治疗组的ORR分别为19.1% vs 34.9%，差异无统计学意义，但帕博利珠单抗组的疗效持续时间显著更长，mDOR两组分别为20.9 vs 4.5个月。
图：帕博利珠单抗与标准治疗的ORR和DOR对比
安全性分析：总体人群中，帕博利珠单抗组和标准治疗组治疗相关的不良事件（AEs）对比显示，帕博利珠单抗的耐受性更好。任意级别TRAEs发生率，两组分别为58.3% vs 96.9%；3-5级TRAEs发生率分别为16.7% vs 69.0%；两组分别有4.7%和19.9%的患者因为AE导致治疗中断。总体人群中，免疫介导的AEs对比，帕博利珠单抗组稍高。帕博利珠单抗组和标准治疗组任意级别的免疫相关AEs发生率分别为30.3% vs 23.7%；3-5级AE发生率分别为6.7% vs 10.5%。
图：帕博利珠单抗与标准治疗的安全性对比
小结：在PD-L1 CPS>=20和CPS>=1的患者中，对比标准治疗，帕博利珠单抗单药均显著改善患者的OS，分别为HR 0.61，P=0.0007和HR 0.78，P=0.0086。但未观察到PFS的获益，尽管帕博利珠单抗组的ORR更低，但疗效更持久。相比于标准治疗组，帕博利珠单抗安全性更优，包括任意级别，3-4级和5级TRAEs的发生率更低；因TRAEs导致治疗中指的比例更低；两个研究组的安全性均与预期一致。这一研究结果支持帕博利珠单抗单药作为PD-L1表达阳性（CPS>=1） R/M HNSCC患者新的标准一线治疗。
会上，研究者同时报道了帕博利珠单抗联合化疗组对比标准治疗的OS结果。组总体人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的OS显著更长，mOS分别为13.0 vs 10.7个月，HR 0.77，p = 0.0034。但两组的PFS对比无差异（mPFS分别为4.9 vs 5.1个月；HR 0.92；95％CI 0.77-1.10，P=0.2）。ORR对比，两组也无显著差异，分别为35.6% vs 36.3%，但帕博利珠单抗联合化疗组的DOR更长，分别为6.7 vs 4.3个月。
图：帕博利珠单抗联合化疗对比标准治疗的OS
图：帕博利珠单抗联合化疗对比标准治疗的PFS
图：帕博利珠单抗联合化疗对比标准治疗的ORR和DOR
安全性对比，帕博利珠单抗联合化疗组与标准治疗组对比，安全性相似，任意级别TRAEs发生率，两组分别为95.3% vs 96.9%；3-5级TRAEs发生率分别为71.0% vs 69.0%；因TRAEs导致治疗中止的患者比例分别为22.8% vs 19.9%。任意级别免疫相关AEs和输液反应的发生率，两组相当，分别为25.7% vs 23.7%。3-5级免疫相关AEs和输液反应的发生率，帕博利珠单抗联合化疗组更低，分别为4.7% vs 10.5%。
图：帕博利珠单抗联合化疗对比标准治疗的安全性
小结：在总体人群中，对比于标准治疗，帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者的OS（HR 0.77，P=0.0034），未观察到PFS或ORR的获益，但接受帕博利珠单抗联合化疗的患者疗效持续更持久。相比于标准治疗组，帕博利珠单抗联合化疗组的安全性相似，包括任意级别，3-4级和5级TRAEs的发生率。此外，帕博利珠单抗联合化疗组未观察到预期以外的毒性。这一研究结果支持帕博利珠单抗联合化疗联合铂类为基础的化疗作为R/M HNSCC患者新的标准一线治疗。在最终的分析中，将对以下OS假设进行验证：在总体人群中，帕博利珠单抗单药的OS不劣于标准治疗；在CPS>=20的患者中，帕博利珠单抗联合化疗的OS更优；如果前一个假设成立，在CPS>=1的患者中，帕博利珠单抗联合化疗的OS更优。
现场点评
来自的比利时布鲁塞尔Cliniques universitaires Saint-Luc的Jean-Pascal Machiels教授现场对这一研究进行点评。
现场点评：Jean-Pascal Machiels教授
KEYNOTE-048研究采用1:1:1的随机模式，探寻了共同主要研究终点，即总体人群，CPS>=20和CPS>=1人群的OS和PFS终点，分层因素包括p16，ECOG和TPS>=50和<50。在KEYNOTE-048研究中，标准治疗即对照组的疗效与既往EXTREME研究的结果一致，mOS分别为10.7和10.1个月；ORR均为36%。
研究者首先在CPS>=20和>=1的患者中对比了帕博利珠单抗单药和标准治疗，结果显示，在CPS>=20的患者中，观察到帕博利珠单抗单药组有显著临床意义的OS获益，HR 0.61；但在PFS和ORR的对比上，与标准治疗无显著差异，观察PFS曲线，存在交叉，提示初始治疗时，标准治疗组的PFS更优。如果分析CPS>=50的患者，帕博利珠单抗单药组带来的获益是否更明显呢？在晚期NSCLC中，KEYNOTE-024研究显示，帕博利珠单抗单药组对比化疗可以降低50%的疾病进展或死亡风险。在HNSCC患者中，CPS>=20的患者约为39-44%，CPS>=50的患者约为22-25%；在晚期NSCLC患者中，TPS >=50的患者占25%-30%；两者似乎相当。
在CPS>=1的患者中，观察到与CPS>=20患者一致的现象，即帕博利珠单抗单药组有显著临床意义的OS获益，HR 0.78；但在PFS和ORR的对比上，与标准治疗无显著差异，观察PFS曲线，存在交叉，提示初始治疗时，标准治疗组的PFS更优。而对比1<=CPS<20的患者，未报道相关研究结果，但可以从已经报道的研究结果进行推算，似乎帕博利珠单抗单药的ORR比标准治疗更低，但我们需谨慎分析，这些推算但结果未得到验证。
研究者同时在总体人群中对比了帕博利珠单抗联合化疗和标准治疗，观察到帕博利珠单抗联合化疗显著更优的OS获益，HR 0.77，且从生存曲线上，观察到拖尾现象。进一步对比PFS，两组的PFS结果非常相似，HR 0.92。
进一步对比总体人群中帕博利珠单抗联合化疗和标准治疗的DOR以及CPS>=1患者中帕博利珠单抗单药和标准治疗的DOR，观察到非常有意思的现象。在CPS>=1的患者中，我们观察到帕博利珠单抗组取得非常持久的DOR。
图：DOR对比
最后，Jean-Pascal Machiels教授总结道，基于KEYNOTE-048的研究结果，对于R/M HNSCC患者的一线治疗，可以有以下的治疗模式。对于那些无法进行PD-L1检测，且需要取得快速肿瘤患者的患者，可以直接选择帕博利珠单抗联合化疗。而进行过PD-L1表达检测的患者，需要根据CPS评分进行选择，CPS>=20的患者（约占40-45%），可以选择帕博利珠单抗单药，帕博利珠单抗联合化疗有待考量？CPS>=1且<20的患者（约占35-40%），可以选择帕博利珠单抗联合化疗，帕博利珠单抗单药有待考量？而对于CPS 0的患者（约占15%），可以选择化疗联合西妥昔单抗。
图：R/M HNSCC患者的一线治疗
同时，对于R/M HNSCC患者整体的治疗模式，Jean-Pascal Machiels教授也提出了可能的假设。一线接受帕博利珠单抗单药治疗的患者，PD后可选择铂类为基础的化疗；一线接受铂类为基础化疗联合西妥昔单抗治疗的患者，PD后可选择抗PD-1/L1单抗治疗；而一线接受铂类为基础化疗联合帕博利珠单抗治疗的患者，PD的治疗模式有待进一步探索。
图：R/M HNSCC患者的整体治疗模式
苏公网安备32059002004080号
