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郭晔教授点评：KEYNOTE-048 一项具有颠覆性价值的临床研究

2018年10月23日

作者：郭晔同济大学附属东方医院

来源：肿瘤资讯

在刚结束的2018年ESMO大会上，KEYNOTE-048这项引人著名的临床研究在最后一天的全体大会上作了公布，获得了巨大的轰动和广泛的反响。该研究除了改变了晚期头颈部鳞癌的一线标准治疗，更重要的是其中释放的信号值得我们在这个肿瘤免疫治疗的时代背景下认真思考。

郭晔

主任医师

同济大学附属东方医院
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专委会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书长
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

众所周知，EXTREME方案（含铂类化疗联合西妥昔单抗）作为晚期头颈部鳞癌的一线标准方案已经存在了10年。这项经典的3期随机对照研究证实了联合抗EGFR靶向治疗不但提高了晚期头颈部鳞癌患者的肿瘤缓解率、降低了疾病进展风险、延长了总生存，并且显著改善了生活质量。虽然美国FDA在2016年陆续批准了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）这2种抗PD-1单抗二线治疗晚期头颈部鳞癌的适应证，但免疫检查点抑制剂在一线治疗的价值仍然是悬而未决的问题。

或许参考了非小细胞肺癌的研究经验，KEYNOTE—048采用了非常大胆的试验设计，并没有在标准EXTREME方案的基础上做加法（add-on），而是直接采用化疗联合帕博利珠单抗作为试验组。并且令人大跌眼镜的是，居然把帕博利珠单抗单药也作为试验组之一。理论上该试验设计存在2个问题，首先化疗联合抗PD-1单抗并没有在头颈部鳞癌中获得协同性的临床数据，况且在其他瘤种也仅在非小细胞肺癌中获得了成功。其次，帕博利珠单抗在二线治疗（KEYNOTE-040）的单药缓解率仅为14.6%，中位总生存仅为8.4个月，是否能够优于一线标准的化疗联合靶向，似乎这不是简单的跨线治疗能够加以解释或预测的。

当然，KEYNOTE-048公布的结果颠覆了我们之前所有的猜疑和判断。该项3期随机对照研究入组了882例复发或转移性头颈部鳞癌患者，随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或西妥昔单抗联合化疗的方案，同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后给予维持。该研究针对CPS ≥ 20、CPS ≥ 1和全体患者这3组人群，采用总生存（OS）和无进展生存（PFS）作为共同的主要终点，而肿瘤细胞PD-L1的表达（TPS ≥ 50% vs. < 50%）、口咽癌P16的表达（阳性 vs. 阴性）和ECOG PS评分（0 vs. 1）作为3个分层因素。结果显示，在CPS ≥ 20的患者中（比例超过40%），帕博利珠单抗单药组的中位OS显著高于EXTREME方案组（14.9 vs 10.7个月，HR 0.61，P = 0.0007）；在CPS ≥ 1的患者中（比例超过85%），单药组的中位OS同样显著高于EXTREME方案组（12.3 vs 10.3个月，HR 0.78，P = 0.0086）。有意思的是，对于CPS ≥ 20和> 1的这2组患者，单药组的肿瘤缓解率（ORR）分别为23.3%和19.1%，明显低于EXTREME方案组的36.1%和34.9%；与此同时，单药组的中位PFS分别为3.4和3.2个月，也明显低于EXTREME方案组的5.0个月，但PFS曲线在治疗后大约7个月进行了交叉。在毒性方面，帕博利珠单抗单药组无论在所有不良时间、严重不良事件、不良事件导致死亡或停药的比例均显著低于EXTREME方案组。对于不加选择的患者（无论PD-L1表达与否），帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为13.0个月，显著高于EXTREME方案组的10.7个月（HR 0.77，P = 0.0034），而肿瘤缓解率、中位PFS和安全性方面两组没有统计学差别。

虽然KEYNOTE-048的研究结果有待最终分析的确认，但无疑已经彻底改变了晚期头颈部鳞癌的一线治疗，并且促进了个体化的分层治疗（免疫、靶向和化疗）。首先，这一结果的可信点之一在于，EXTREME方案组在ORR、PFS和OS方面基本重复了最初注册临床试验的结果。其次，类似的结果在非小细胞肺癌的研究中也得以出现，可以说KEYNOTE-048通过一个临床试验解决了肺癌2个试验需要解决的问题，不得不说免疫治疗在不同瘤种有触类旁通的借鉴功效。最后，该研究无论在样本量、统计分析和分层因素等试验设计等方面无懈可击。

无疑KEYNOTE-048的试验设计和结果都获得了巨大的成功，但该研究释放的某些信息值得我们关注和思考。首先，针对CPS阳性表达患者中，帕博利珠单抗单药为何在ORR和PFS均低于对照组的情况下能够获得OS的获益，进而引出我们对于免疫治疗时代临床研究主要终点选择的思考。其次，对于不同CPS表达的患者，帕博利珠单抗单药的获益是否一致，是否存在优势人群（比如CPS ≥ 20）的领头效应。再次，在治疗开始的7个月内，帕博利珠单抗单药的疾病进展风险更高，是否意味着不适合肿瘤快速进展的患者，抑或我们更应该在早期联合化疗。最后，帕博利珠单抗单药在不同阶段治疗效果的明显差异是否仅仅通过不同阶段免疫状态能够加以解释，是否存在先前化疗或靶向治疗对于后续免疫治疗的不利影响甚至交叉耐药。

KEYNOTE-048研究的公布意味着头颈部鳞癌全面进入了免疫治疗的时代，也使得我们更期待针对早期和局晚期患者的研究结果。与此同时，我们同样不能忽视包括抗EGFR在内的靶向治疗地位，并且随着分子检测的进步会有越来越多的针对性药物或组合问世。