整理：DDL
我们先看一个典型的进展期乳癌病例。绝经后乳癌患者，在她48岁时被诊断为乳癌，术后病理提示：3-4个腋淋巴结转移，术后患者行辅助AC-T方案化疗（阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇），内分泌治疗上给予2年的他莫昔芬，随后更改为5年的来曲唑治疗，停用来曲唑以后，患者无疾病时间为3年。现在，该患者59岁了，因为“背痛”来医院就诊。行骨扫描发现骨转移，转移病灶穿刺后病理与原发灶相同：ER+/PR+/HER2-。
对于这样的患者，你如何给予一线治疗？
大多数无症状的患者都可以从“非细胞毒性药物”的药物开始
那么，一线的“非细胞毒性药物”有哪些呢？现在FDA已经批准的药物包括：内分泌治疗——芳香化酶抑制剂（AIs）类，氟维司群（可以联合芳香化酶抑制剂）；CDK4/6抑制剂：Palbociclib；mTOR抑制剂：依维莫司（需要联合依西美坦）。目前仍在临床试验中的药物有：其他CDK4/6抑制剂（Ribociclib，Abemaciclib），PI3K激酶通路抑制剂（如 Taselisib），免疫治疗（如Pembrolizumab），HDAC抑制剂（如 Entinostat）。
CDK4/6抑制剂治疗ER+乳癌有前景
大家可以注意到，上面提到的“一线治疗”当中，有一类新的药物可供我们选择，这就是CDK4/6抑制剂Palbociclib，说到这个药物，就不得不提到与之相关的PALOMA-1、PALOMA-2和PALOMA-3系列研究了。在PALOMA-1研究中，Palbociclib能够将ER+/Her2-进展期患者的PFS延长两倍，而在非开放标签的PALOMA-2研究中，PFS依旧能够提高5个月，2015年发表于NEJM期刊上的PALOMA-3临床III期研究则在氟维司群的基础之上，Palbociclib能够将PFS从3.8个月延长至9.2个月，研究早期终止。这一研究结果有望更改晚期ER+乳癌治疗指南。
从上面的临床试验数据中，我们看到CDK4/6抑制剂在ER阳者/Lunimal亚型乳癌中的疗效最佳，具体来说，是在ER（雌激素受体）信号驱动的肿瘤细胞中疗效最好。原因何在？因为Palbociclib能够抑制CDK4/6通路中的细胞周期蛋白（cyclin D1），而这条通路是ER+乳癌细胞中ER传导通路的“另外一条腿”。此外，由于激素受体阳性乳癌细胞生长较缓慢，CDK4/6联合内分泌治疗更能够更充分发挥抗肿瘤作用。
现在回到我们的这个患者，现在的问题是，给她选择哪种一线治疗方案？从病史来说，该患者处在绝经期无疑，尽管肿瘤转移、但是除了背痛以外没有明显症状，所以她的一线治疗并不适用化疗，而是适用刚才提到的一线“非细胞毒性药物”之一，那么给她选择哪一种更合适呢？对于这个患者，从经典的内分泌治疗开始（比如AI类或者氟维司群）当然是可以的；可刚才我们看到CDK4/6抑制剂非常有前景，这个患者可否使用Palbociclib呢？ 如果使用，用法又是怎样的呢？根据PALOMA-1和TRIO-18的研究结果，我们可以看到，Palbociclib和来曲唑联用效果不错，而根据PALOMA-3的研究，Palbociclib联合氟维司群也同样有出色的表现。综合上述选择，我们给这个患者使用了Palbociclib联合来曲唑治疗，药物控制肿瘤的有效时间达到了让人满意的15个月。
在给予患者Palbociclib联合来曲唑治疗15个月后，肿瘤出现了进展。现在我们应该怎么办呢？
事实上，我们目前并没有在Palbociclib耐药后该如何继续治疗的标准指南，这时更是挑战医生的临床经验的时刻了。在既往的经验中我们观察到，mTOR抑制剂药物依维莫司在临床实践当中有一个值得玩味的现象就是：在患者对mTOR抑制剂耐药后，我们返回头去再使用内分泌治疗，往往会再次有效，因为肿瘤历经mTOR抑制剂的“洗礼”后，雌激素受体ER的表达量常会上升，所以此时对抗ER的内分泌治疗会再次有效。现在，我们给这位患者使用依西美坦联合依维莫司的治疗，这是因为BOLERO-2研究告诉我们，依西美坦联合依维莫司相比于依西美坦单药，能够提高患者的PFS（N Engl J Med 2012; 366:520-529），此外，我们暂且留着氟维司群/他莫西芬这些ER药物给肿瘤产生依维莫司耐药后使用。目前，该患者对药物反应良好，治疗顺利。
Palbociclib应该怎么用？需要注意什么？
因为Palbociclib能够抑制细胞周期蛋白，所以在临床给药过程中会出现白细胞减低的副作用。Palbociclib标准给药剂量是125mg/天，而在患者出现3级及以上的白细胞减低后，需要将药量减低为100mg/天；如果患者继续出现白细胞减低，且药物剂量已经减低至75mg/天仍有症状，则此时需要停药。此外，Palbociclib的副作用还包括疲惫、口腔黏膜炎，并且从PALOMA-1研究中可以看到，对Palbociclib不耐受而停药的患者对内分泌治疗通常仍然有效。
PIK3CA抑制剂也值得一提
除了让人瞩目的Palbociclib，在晚期ER+乳癌治疗中，还有PIK3CA抑制剂药物也值得一提。让我们先从BELLE-2这个临床试验说起。这个研究针对AI类耐药的患者，使用了循环肿瘤DNA（ctDNA）做为“液体活检”来评价患者是否含有PIK3CA突变，并纳入了200名突变患者，比较了PIK3CA抑制剂Buparlisib在氟维司群的基础之上能否进一步提高生存期，结果，该研究显示，在PIK3CA突变阳性患者中，使用Buparlisib后能够进一步提高患者PFS。
PIK3CA抑制剂的最优使用方式仍然不明确
目前很多PIK3CA抑制剂药物正在进行单药或者联合用药的研究，该领域正在上演“群雄大战”。除了刚才提到的PIK3CA抑制剂Buparlisib这个药物，还有针对a-亚基的抑制剂Alpelisib（BYL719）等。目前正在临床试验的联用方式包括：（1）CDK4/6抑制剂Ribociclib联合PIK3CA抑制剂Alpelisib联合来曲唑，（2）PIK3CA抑制剂Alpelisib联合氟为司群（SOLAR-1研究）等。此外值得注意的是，使用PIK3CA抑制剂需要监测血糖，PIK3CA抑制剂常见的一个副作用是出现血糖升高。
知识点考考你
看完了我们的病例和文献回顾，现在到了考考你的时间，看看你是否知道答案？
1. 下面哪个患者适合使用Palbociclib联合来曲唑治疗？
A. 33岁、局部进展期三阴型乳癌患者
B. 49岁、激素受体阴性、HER2阳性女性，新诊断的转移性乳癌患者，转移灶位于肝脏和脑
C. 71岁、激素受体阳性女性，转移灶位于肺和骨，6个月内曾经接受过辅助治疗，患者有转移症状，肿瘤负荷比较大
D. 66岁，激素受体阳性，HER2阴性，仅存在骨转移的患者，患者无症状、有7年的无疾病生存期；辅助治疗曾经用过芳香化酶抑制剂
2. 56岁绝经后女患者，8个月前完成所有的局部治疗后、开始辅助来曲唑治疗，患者的肿瘤ER/PR+，HER2-；患者在接受来曲唑后出现了早期复发，故更改为药物依西美坦联合依维莫司治疗。但是用药5个月后再次出现了肿瘤进展，患者症状不明显。下面哪种治疗最合适该患者？
A. Palbociclib联合氟维司群
B. 白蛋白紫杉醇
C. 艾日布林（Eribulin）
D. 阿那曲唑
3. 与其他单药使用的内分泌药物不同（比如AI类或氟维司群），激素受体阳性转移乳癌患者接受CDK4/6抑制剂以后，需要监测哪种副作用？
A. 肝炎
B. 中性粒细胞减少
C. 低血压
D. 腹胀
4. 下面哪种副作用在内分泌治疗中不常见，但是在PI3K抑制剂治疗中却发生率较高？
A. 血痰
B. 发热寒战
C. 高血糖
D. 情绪起伏明显
答案：D、A、B、C
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