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【2018 CSCO】卵巢届大咖三人围炉，探讨PARP抑制剂的中国研究

2018年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

金秋九月佳节至，硕果丰收挂满枝。2018年9月19-23日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会（CSCO 2018）在美丽的鹭岛厦门顺利召开。卵巢癌作为妇科常见的恶性肿瘤之一，也是今年CSCO的热点话题。CSCO年会期间，复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授和张剑教授，以及北京大学肿瘤医院的高雨农教授做客【肿瘤资讯】采访间，他们作为Niraparib中国人群的I期临床研究ZL-2306-002研究的主要研究者和参与者，一起来谈谈Niraparib目前的临床研究进展及临床应用经验。

吴小华

教授

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会候任主委
上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
美国妇科肿瘤学会（SGO）国际委员
2015年SGO年会执行委员

高雨农

教授

北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院妇科肿瘤
主任医师、副教授
担任中华医学会妇科肿瘤学分会常委
中国抗癌协会妇科专业委员会常委
中国老年学和老年医学学会妇科分会常委
中国医促会妇产科学会副主任委员
中华医学会老年学会委员
中国妇产科临床编委
中国癌症研究编委会委员
肿瘤研究与临床编委会委员等职务

张剑

副主任医师、硕导

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会常务委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
《中华乳腺病杂志》中青年编委
《Precision Cancer Medicine》青年编委
《中国癌症杂志》青年编委

Niraparib中国人群的I期临床研究ZL-2306-002

吴小华教授：这项一期临床研究是niraparib在亚洲人群中的药代动力学（PK）、安全性和耐受性的Ⅰ期临床研究，招募患者为卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌。患者随机分配到100mg、200mg、300mg这3个剂量组，每天一次、口服给药后再评价其药代动力学和安全性特点。研究总共入组36例患者，来自全国四个中心，包括北京肿瘤医院、上海肿瘤医院、华西大二附院和黑龙江省肿瘤医院，该研究的顺利完成离不开大家的努力与支持。

高雨农教授：该研究主要考察niraparib在100mg、200mg、300mg剂量下亚洲人群临床应用的PK和安全性数据，其PK曲线和西方人群相近。除了亚洲人群的体重相对较低以外，该研究与西方人群的研究没有太大的区别。

张剑教授：这项临床研究主要考察在3个剂量随机的状态下，niraparib的PK情况是否与国外研究一致。最后的结果显示，从PK曲线来看两个人群基本上是一致的。因此，该研究首次证明了在亚洲人群，特别是中国大陆人群中，niraparib的代谢情况与西方人群没有太大差异，这为后期吴教授牵头的Ⅱ/Ⅲ期临床试验是否需要调整剂量或中国人群是否由于PK问题而在毒性管理上有特殊考量提供更多的依据。

Niraparib的毒副作用管理经验

吴小华教授：众所周知，Ⅰ期临床试验的安全性和耐受性评估是非常重要的研究内容。从不良反应（AE）的发生率、严重程度和终止/退出/减量的情况来说，在3个不同剂量组中都有发生，而300mg组的AE发生率较高、严重程度较重，同时出现减量的情况较多，但总体上安全性可控。特别要提到的是，参与该Ⅰ期临床试验的中国患者的平均体重与西方患者不一样，所以借鉴NOVA研究RADAR分析的结果，后续临床研究将会调整用药剂量，主要取决于两个方面因素，如果受试者的基线体重< 77kg或基线血小板数量< 15万/ul，就不能采用300mg/天的剂量而采用200mg/天。

张剑教授：我们在100、200、300mg剂量组的治疗中积累了一些毒性管理的经验，绝大多数发生的AE是1-2级的，出现3-4级AE的情况主要集中在血小板减少方面。我们在处理这些AE时通常遵循方案的基本原则，出现3-4级AE一般会暂停或减量处理，大多数患者后期可以恢复原剂量或降低剂量给药。因此，正如吴小华教授所说，根据体重及血小板的基线情况来调整Ⅲ期临床试验中的给药剂量对毒副作用的管理有一定的帮助。需要注意的是，既往临床研究分析支持200mg和300mg剂量组疗效相似，在300mg起始后减量的疗效并没有发生很大变化。总体来说，我们要选择合适的人群，给予合适的剂量，这将有助于毒副反应的管理。

高雨农教授：经过Ⅰ期临床研究的探索后，剂量调整的主要指标是体重指数和血小板基线，这对随后的Ⅲ期研究及未来更深远的临床应用提供了非常好的依据。

Niraparib未来的深入研究方向

吴小华教授：目前，作为PAPR抑制剂，niraparib改变了复发性卵巢癌的治疗策略，其在后线的维持治疗上能显著延长PFS。而且现在niraparib还可以前移到一线化疗后的维持治疗，如中国正在开展的PRIME研究，是niraparib在卵巢上皮癌一线化疗后维持治疗的研究。因此，在复发性铂敏感的卵巢癌的一/二线治疗复发后，如今我们可以进行治疗策略的调整。第二方面，除了PARP抑制剂的靶向治疗外，还有很多其他靶向药物用于卵巢癌的治疗，包括血管靶向治疗、免疫治疗、mTOR抑制剂等，这些靶向治疗都可以考虑联用。今年SGO（美国妇科肿瘤协会）和ASCO（美国临床肿瘤协会）都有相关的研究报道，结果显示PARP抑制剂联合免疫治疗能达到1+1>2的疗效。

张剑教授：正如吴小华教授所说，备受关注的niraparib正在进行适应证上的进一步拓展，特别是一线的维持治疗。目前，我们仍在等待具体的研究结果与相关证据的公布。niraparib是否可以联合其他靶向治疗？吴教授提到了免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂），BRCA1突变患者产生一些新抗原的机会更大，从而有可能对上述免疫治疗的响应有所增加，niraparib和免疫治疗两者结合对于BRCA1突变患者或HRD阳性患者是否有益，我们非常期待此类研究的结果。其它深入方向有：除了胚系突变，对体细胞突变，niraparib单药或联合是否也会产生很好的疗效？我相信卵巢届的大咖们会进一步对此深入研究。

高雨农教授：无论如何，靶向药的应用对卵巢癌的治疗已有了进一步的全面提高。卵巢癌治疗是妇科肿瘤领域最大的难题，自从精准治疗时代的到来，以niraparib这一PARP抑制剂为首的靶向治疗为卵巢癌患者带来了更多获益。虽然gBRCA突变在卵巢癌中所占比例并不大，但至少这部分患者能通过进一步的治疗得到更好的获益。当然，更深远的意义在于，PARP抑制剂特别是niraparib对无BRCA突变的患者也同样有效。因此，我们对niraparib的应用前景相当看好。