2018年9月14日至16日，第17届国际妇科癌症学会双年会议（IGCS）在日本京都召开。PARP抑制剂作为目前卵巢癌治疗上非常重要的药物，在本次大会上，PARP抑制剂同样是大会讨论的焦点。【肿瘤资讯】特邀美国俄克拉荷马大学的Kathleen Moore教授、重庆肿瘤医院的周琦教授、北京协和医院的向阳教授和复旦大学肿瘤医院的冯征教授展开圆桌讨论会，分享本次IGCS大会上关于PARP抑制剂的重要研究，并深入探讨PARP抑制剂的治疗前景。
Obstetrics and Gynecology, University of Oklahoma Health Sciences Center
MD，University of Washington, Seattle, WA
Resident，University Health Center, Pittsburg, PA
MSc，University of Oklahoma, Oklahoma City, OK
Fellow，University of Oklahoma, Oklahoma City, OK
国际妇癌联盟（IGCS）教育委员会委员
国务院政府特殊津贴专家
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会（CGCS）主任委员
中国抗癌协会常务理事
吴阶平基金会肿瘤学部副主任委员
中国癌症基金会理事、宫颈癌放置协作组副组长
中国临床肿瘤（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会理事会常务理事
中国老年医学会妇产科分会副主任委员
中国优生优育协会CSCCP副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会副主任委员
中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会常务委员
重庆市医师协会肿瘤分会会长
重庆市肿瘤技术带头人
现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和
医院妇产科学系副主任
担任国际滋养细胞肿瘤学会执行主席
中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员
中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员
中华医学会妇产科学分会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
北京医学会妇科肿瘤分会主任委员
北京医学会妇产科分会副主任委员
北京医师协会妇产科分会副会长
主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究
复旦大学附属肿瘤医院住院医师、医学博士
2008年起于复旦大学上海医学院就读临床医学八年制专业，导师吴小华教授，2016年获得博士学位。
以第一作者发表核心期刊论文2篇，SCI收录论文8篇，并参与科内多项临床试验。
冯征教授：大家好！感谢来自美国俄克拉荷马大学的Kathleen Moore教授、重庆肿瘤医院的周琦教授和北京协和医院的向阳教授参加本次的圆桌讨论会。我是来自复旦大学肿瘤医院的冯征。首先请教Kathleen Moore教授，在卵巢癌的各种会议中，PARP抑制剂都是讨论的热点。请您为我们介绍一下本次IGCS大会上，关于PARP抑制剂的新进展？
Kathleen Moore教授：正如您所言，不仅在本次的IGCS会议，在几乎所有的肿瘤学会议上，PARP抑制剂都是大家讨论的热点。PARP抑制剂已经在美国和全球其他地区获得卵巢癌适应症。在本次的IGCS大会上，有3项关于PARP抑制剂的研究，分别探讨了不同的主题，我认为值得和大家分享。
第一项是NOVA研究的再分析，NOVA研究是一项随机对照研究，评估了PARP抑制剂Niraparib用于铂类敏感的卵巢癌。研究入组了铂敏感复发后经再次含铂化疗获得完全或部分缓解的患者，在化疗结束后8周内随机分组，接受niraparib或安慰剂的维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究包括2个队列，一个为gBRCA突变的患者，另一个为gBRCA野生型患者。研究的结果大家都非常熟悉，在所有人群中都取得了阳性结果，无论患者的gBRCA突变状态。基于这一研究结果，Niraparib获批了多个适应症。研究结果首次在2016年发表，虽然研究结果显示出显著延长的PFS，但中位随访时间较短，16个月左右。在本次的会议上，研究者报道了进一步随访的结果，即那些接受了长期Niraparib治疗的患者，接受了3.5年Niraparib治疗的患者， Niraparib长期治疗的安全性，是否会给患者带来预期之外的毒性？令人惊喜的是，Niraparib长期治疗并不会带来累积毒性，且总体人群中不良事件的发生率非常低，贫血的发生率低于<1%；几乎各类不良事件的发生率都低于10%。接受Niraparib治疗的患者毒副作用主要出现在前3个月，在进行剂量调整后，患者后续很少出现毒副作用。这项研究为Niraparib长期使用带来信心。
第二项研究是来自SOLO2研究的队列分析。SOLO2研究和刚刚提及的NOVA研究设计非常相似，但仅入组了gBRCA突变的患者，没有入组BRCA野生型患者，这是和NOVA研究最大的区别。患者随机分配接受Olaparib或安慰剂治疗维持治疗直至疾病进展。研究结果大概在1年半前报道，研究取得了阳性的结果，因此在美国也获得新的适应症。SOLO2研究同时入组了部分中国患者。这一队列患者既往很少进行基因检测，因此这一研究也使得基因检测的理念进入中国，以寻找合适接受PARP抑制剂治疗的患者，并评估在不同于美国人群的中国患者中PRAP抑制剂的安全性。既往我们也看到有些药物在美国人群和亚洲人群的安全性是不一样的。因此，入组这一中国患者队列非常重要，一方面可以评估Olaparib是否对中国患者同样有效，同时可以评估在中国患者中是否会观察到预期之外的毒性。虽然这是一个非常小样本的队列，但观察到与总体人群相似的疗效数据，且未观察到有显著差异的毒副作用。基于这一队列的结果，我们可以明确Olaparib同样适用于BRCA突变的中国患者。
第三项研究评估了另一个PARP抑制剂Rucaparib，来自ARIEL3研究的再分析。这项研究的设计与之前两个研究非常相似，铂敏感复发后经再次含铂化疗获得完全或部分缓解的患者，随机分配接受Rucaparib或安慰剂治疗直至进展。目前在美国，贝伐珠单抗已经获批用于铂类化疗后耐药的卵巢癌患者，近期也在美国获批用于铂类敏感的患者，即一线治疗维持治疗。初治的卵巢癌患者，在化疗后可以接受贝伐珠单抗维持治疗。这一治疗方案在欧盟已经应用了好几年。本次ARIEL3研究的再分析评估的是在入组前接受过贝伐珠单抗治疗的患者，后续接受Rucaparib治疗的疗效和安全性是否有差异。这并不是研究设计时既定的分析，因此是一个基于假设的探索性分析。有趣的是每组大概有22%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，虽然这不是一个分层因素，但每组接受过贝伐珠单抗治疗的患者比例相当。从研究结果来看，既往接受过贝伐珠单抗治疗对racaparib治疗的疗效没有影响，即无论患者是否接受过贝伐珠单抗治疗，racaparib的疗效和安全性均相似。因此，贝伐珠单抗治疗对后线的Rucaparib治疗没有积极或消极影响。随着越来越多靶向治疗药物获批用于卵巢癌治疗，我们需要探索最佳的序贯治疗方案，即哪个药先用，哪个药后用，因为既往的药物使用可能会影响后线药物的疗效。而这一研究的数据告诉我们，既往接受过贝伐珠单抗治疗并不影响后续racaparib治疗的疗效，为我们后续探索最佳的序贯治疗方案提供依据。上述三项研究均是来自大型研究的亚组分析，这些探索可以指导我们全球的医生更好的使用PARP抑制剂。
冯征教授：感谢Kathleen Moore教授的详细介绍。除了刚刚Kathleen Moore教授所提及的研究以外，此次IGCS会议上PARP抑制剂还有哪些重点关注的进展？请周琦教授为我们解读。
周琦教授：很高兴在这儿跟大家见面，昨天开幕的IGCS会议上， PARP抑制剂的研究是继今年3月SGO大会之后又一个大家比较关注的热点问题。在本次的会议上有三个方面值得大家关注：
第一，在动物模型和小鼠实验中，发现Nirparib在脑转移瘤的模型中可以取得比较好的效果。因此，在铂敏感复发的卵巢癌并合并脑转移的病人，Nirparib可能会有更大的获益；
第二，我们看到Niraparib、Olaparib和Rucaparib在非BRCA基因突变的患者也能取得疗效，特别是Niraparib针对HRD阳性的“卵巢癌”，会有更大的获益；
第三，Niraparib目前在美国和欧洲已经获批用于铂敏感复发的卵巢癌，输卵管癌和腹膜癌维持治疗。进一步的临床试验发现Nirparib有更好临床疗效，在一线维持治疗方面，可能会给一线治疗达到完全缓解的患者提供更大的帮助。Niraparib将是今后高级别浆液性卵巢癌维持治疗的重要选择。
此外，我们还关注到NOVA研究中，Nirparib剂量减小以后，从300毫克减到200毫克，维持两至四年的安全性分析结果，发现Nirparib的毒副反应很小，病人的耐受性非常好。
冯征教授：感谢周琦教授。请问向阳教授，除了刚才两位教授所介绍的，您认为PARP抑制剂还有哪些值得关注的热点？
向阳教授：非常高兴和Moore教授及周教授一起进行这一讨论。两年一次的IGCS大会和每年SGO大会是目前国际上妇科肿瘤方面最重要的会议，也是新进展，新治疗方法及热点的大团聚。每次的大会都能够看到目前的趋势及前沿的热点问题。关于PARP抑制剂，可以说是最近几年目前所有大会的重头戏，也的确给病人带来了获益，也给我们的治疗带来了更多新手段。如刚才Moore和周教授介绍过几个研究，其实在本次的IGCS大会上还有很多的关注点，比如这两天的一些壁报展示，探讨了PARP抑制剂的几个方面：有一个壁报很详细介绍了最近十多年来对遗传性卵巢癌患者BRCA基因检测的趋势。可以看到，所有卵巢癌患者进行BRCA基因检测的比例大概是50%，但从11年到17和18年这个阶段，呈现明显的上升的趋势，说明大家对于遗传性的卵巢癌的的基因检测已经非常重视了。同时，两位教授刚才也同时谈到了HRD检测的问题，这个基因的检测对于PARP抑制剂的应用和患者的预后判断，也是很重要的。虽然最近10年，HRD的检测略有上升趋势，但总体检测率仍然不够。随着妇科肿瘤医师对肿瘤疾病的认识， HRD的检测也会越来越成熟的应用于临床。对于所有的卵巢癌的患者，我们都建议进行基因检测，以筛查患者是不是携带BRCA基因突变，或HRD基因缺陷，这将有助于临床决策的制定，这是目前全球在这方面的共识。
另外一个值得关注的研究是一项研究在细胞学标本和石蜡标本上比较了BRCA基因检测，有时石蜡标本的质量可能会受到限制，在进行体细胞基因突变检测时，检测的效果可能不会太好，研究结果显示可以通过细胞学标本，包括腹水细胞学，甚至转移病灶组织细胞学的检测，同样可以得到好的结果，这为我们临床上提供更多的检测手段和选择。
同时还有基础和临床前期的研究，如PAPR抑制剂的药代动力学及药效性模型方面的研究。一项研究比较了Niraparib和Olaparib，发现Niraparib在肿瘤组织和脑组织中的浓度相比于Olaparib更高。如周教授谈到的，有脑转移的患者，可能Niraparib的应用是未来更好的趋势和手段。这也是为我们今后来开发这些药物或将这些药物用到临床提供了非常好的理论基础，对我们选择药物提供依据。这项研究也是今年会议上的一个很重要研究。
还有一些正在进行的研究，如未来PARP抑制剂的应用方向，如联合治疗能否用到更前线的治疗。此外，PARP抑制剂联合免疫治疗，包括PD-1，Nivolumab单抗的治疗也在我临床试验探索中。今后在这方面可能有更多的治疗方法和选择，这也是这次会议值得关注的问题。
冯征教授：从真实世界的回顾性数据来看，Niraparib目前已经在美国广泛用于卵巢癌治疗，且Niraparib也是唯一一个无需考虑患者BRCA突变状态，铂类敏感复发的患者都可以选择Niraparib作为维持治疗方案。您对BRCA和HRD检测有何看法？每一位患者是否都有必要进行BRCA和HRD检测？
Kathleen Moore教授：在本次的ICGS大会上有一项非常有意思的报道，研究回顾性分析了Flatiron Health HER数据库，探讨了PARP抑制剂获批前后，美国卵巢癌患者基因检测的趋势。结果显示，在PRAP抑制剂上市后，即2015年后，肿瘤细胞BRCA突变检测，即tBRCA检测的比例显著增高。tBRCA检测旨在评估肿瘤细胞是否携带BRCA突变。此外，HRD的检测比例也有小幅度的提高，但并不明显。我想这一基因检测趋势的变化是和美国获批PARP抑制剂相关的。目前，niraparib,Olaparib和 Rucaparib均获批用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，无论患者的BRCA突变状态，因此在接受这些药物作为维持治疗时，并不一定要进行BRCA突变和HRD检测。然而，如果希望使用Olaparib或 Rucaparib替代化疗，则需要检测BRCA突变。如接受Olaparib治疗的患者需要携带gBRCA突变，且既往接受过至少3线化疗；接受Rucaparib治疗的患者需携带胚系或肿瘤细胞BRCA突变，且至少接受过2线化疗。因此，对于那些既往接受过多线化疗后，后续希望接受耐受性相对更好的药物，如PARP抑制剂的患者，需要进行BRAC突变检测。在临床实践中，医生需要综合考虑决定患者接受哪一种治疗。
虽然，在维持治疗中不一定必须检测BRCA或HRD，但这些基因突变状态可以作为分层因素，帮助我们预测患者可能获得的疗效。如BRCA突变的患者，无论是胚系突变还是肿瘤细胞突变，接受PARP抑制剂后会取得最好的疗效，PFS最长；对于那些不携带BRCA突变，但HRD阳性的患者，接受PARP抑制剂治疗的疗效中等。目前，贝伐珠单抗也获批用于患者的维持治疗，尽管没有研究结果直接告诉我们可以根据BRCA突变或HRD状态来指导维持治疗的选择，但在临床实践中临床医生会考虑进行这些检测，以进行个体化的治疗。因此，我认为有必要进行BRCA突变检测帮助我们制定治疗决策。可以考虑先进行肿瘤细胞BRCA突变检测，如果tBRCA阴性，那么也意味着患者没有携带gBRCA突变。虽然目前美国还没有达到每个患者都进行基因检测的状态，但这是未来的趋势。HRD检测目前并不是非常盛行，在BRCA野生型的患者中，HRD阳性的患者接受PARP抑制剂治疗的疗效更好。因此HRD检测的主要意义是可以告诉我们哪些患者不太可能从PARP抑制剂获益。当然有一些HRD阴性的患者也可能从PRAP抑制剂治疗中获益，这些患者可能携带了DNA修复功能的缺陷，如ATR或ATM突变也可以使患者对PARP抑制剂敏感，但不需要患者有HRD阳性。因此，一些患者可能是HRD阴性，但同样能从PARP抑制剂治疗中获益。HRD只是说明一部分问题，从刚刚提及的美国这项研究也说明，HRD检测在美国并不十分盛行，随着PARP抑制剂上市，接受HRD检测的患者比例并不显著增加。未来，我们可能会探寻到最好的检测方式，今天的一些检测未来可能不是必须的。
冯征教授：同样的问题请教周教授和向教授，您们对BRCA和HRD检测的观点如何？我国BRCA和HRD检测现状如何？
周琦教授：正如刚刚两位教授所谈，我们对接下来的免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂的治疗充满希望。目前在国内，如刚才向阳教授所说，要求对上皮性卵巢癌进行BRCA基因检测，但是HRD检测现在开展的不是太好，我相信将来我们的临床医生会更加重视包括HRD在内的基因检测。关于PARP抑制剂未来的发展，主要是PARP抑制剂联合免疫治疗。在这个过程中，我们需要关注TMB，即患者接受免疫治疗疗效值得我们更多关注。未来，另一个重要话题就是非BRCA基因突变的卵巢癌，如何使用PARP抑制剂和免疫治疗的联合让患者达到更好的效果。另外对于铂耐药的卵巢癌患者，可能没有BRCA基因突变，但在TMB可能会有一些不同的表现，如何联合免疫治疗，以增强PARP抑制剂的作用，是未来值得关注的问题。
在三个PARP抑制剂中，Niraparib用于一线维持治疗的研究也正在中国开展，我们希望铂敏感的这类上皮性卵巢癌患者，在经过手术、化疗达到完全缓解以后，能够采用PARP抑制剂作为一线维持治疗，这是一个很不错的有前景的研究。此外，本次大会上，我们看到Niraparib减少剂量后，可以很好实现维持治疗，达到减少复发的效果，且减量后会有更好的经济学效益。这也是我们接下来需要关注的，即剂量小，但同样能够达到一定的临床疗效，且毒副反应更小，患者更易接受，医务人员也更容易在临床推广。
向阳教授：刚刚两位教授都已经说的很全面。目前PARP抑制剂主要用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，以及单药治疗既往接受过大于二线治疗但复发性卵巢癌，这两个治疗上的疗效都比较明确。今后可能的方向，用在卵巢癌更早线的治疗中。另外如周教授谈到的，肿瘤发病是一个复杂的过程，包括基因突变和免疫逃逸的机制，所以未来的方向可能是PAPR抑制剂联合抗PD-1/L1的治疗，更好的改善肿瘤的预后。目前已经就这一联合方案进行了一些临床试验，我们也相信，在未来的研究中，基因检测，靶向治疗及免疫治疗，都可能成为卵巢癌治疗中非常重要的部分，并担当重要角色，我们也期待未来更多临床研究的问世，能够给患者带来更多的希望。
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