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Abstract8554：基于高剂量CT和PET/CT确定选择亚肺叶切除标准：一项手术切除IA期肺腺癌的长期随访结果分析
目的：在既往研究中，我们提出将“高分辨率CT中实性成分最大径<0.8cm且PET/CT中最大标准摄取不足1.5”视为“无淋巴结转移肺结节”的评估标准。在该研究中，我们将基于手术切除IA期肺腺癌的长期随访结果，分析以该标准指导亚肺叶切除的有效性。
方法：在2006年4月到2010年12月期间，总共有347名临床评估IA期肺腺癌患者在接受术前高分辨CT和PEC/CT的检查后，在神奈川癌症中心和广岛大学接受手术治疗。我们选取其中满足“无淋巴结转移肺结节”的评估标准的患者，分析其亚肺叶切除的有效性。
结果：这批患者中，总共有201名满足“无淋巴结转移肺结节”的评估标准（57.9%）。这些患者更多地表现为低级别肺腺癌（原位腺癌、微小浸润型腺癌或贴壁生长型肺腺癌；P<0.001），无淋巴管侵犯（P<0.001），无血管侵犯（P<0.001）；并只有1例出现了淋巴结转移（0.5%）。整组患者中位随访时间86.1月。比较发现，满足“无淋巴结转移肺结节”的患者预后显著要好于那些不满足该标准者（5年总生存率，93.9% vs. 81.5%；10年总生存率，90.3% vs. 64.3%；P<0.001）。在满足“无淋巴结转移肺结节”的患者中，肺叶切除和亚肺叶切除预后并无显著差异（5年总生存率，94.3% vs. 93.8%；10年总生存率，92.6% vs. 89.3%；P=0.640）。
结论：对于满足“无淋巴结转移肺结节”的IA期肺腺癌患者开展亚肺叶切除可以获得满意的远期生存。临床上可将此类患者视为亚肺叶切除的适宜人群。
点评：
这是一项回顾性研究，在该研究中，作者提出了一个标准，即“无淋巴结转移肺结节”，即高分辨率CT中实性成分最大径<0.8cm且PET/CT中最大标准摄取不足1.5。为了探究能否将此标准作为IA期肺腺癌开展亚肺叶切除的标准，作者发起了此项临床研究。研究总共纳入347名手术切除IA期肺腺癌患者，其中201名符合评价标准。研究发现，符合“无淋巴结转移肺结节”标准的患者预后显著好于不符合标准患者；符合标准患者中，开展肺叶切除和亚肺叶切除预后无显著差异。该研究的意义在于，其为目前争议不断的肺叶、亚肺叶之争提供了一个新的思路，即“既不全盘接受，也不一棒子打死”，而是有标准地选择性地开展。
一、亚肺叶切除是否真的适合早期肺腺癌患者？
长久以来，肺叶切除一直是可手术非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。亚肺叶切除包括楔形切除和肺段切除，长期以来仅仅在心肺功能不足以耐受肺叶切除的肺癌患者中开展，即妥协性亚肺叶切除术。但是，近年来一系列研究指出，早期NSCLC患者预后极佳，在此人群中开展意向性亚肺叶切除并不会显著影响其预后。比如2006年发表在< J Thorac Cardiovasc Surg>多中心前瞻性临床研究发现，对cT1N0M0且最大径不足2cm的NSCLC开展亚肺叶切除可以获得与肺叶切除相当的治疗效果（5年总生存率，85.9% vs 83.6%）[1]。但也有学者指出，即便在早期NSCLC患者也应该当开展肺叶切除术以保证根治性，延长生存[2]。最近，WHO新版病理分期的提出，让人们进一步意识到，即便在相同的分期、相同的病理类型下，不同的病理亚型也会表现出显著差异的生物学行为[3]。结合争议，我们有理由相信，在无法准确预测病理亚型的前提下莽撞地为早期肺腺癌患者开展亚肺叶切除，确实有“削足适履”之嫌。基于此，对于早期肺腺癌患者的亚肺叶切除，存在的不是做不做，而是怎么做的问题，即以何种标准界定亚肺叶切除的可行性？
二、亚肺叶切除的评价标准？
为了更有针对性的开展亚肺叶切除，最新的NCCN指南指出，可以对外周型≤2cm且满足下列条件之一者开展亚肺叶切除（2A级证据）：（1）病理确诊为原位腺癌；（2）CT表现结节磨玻璃成分≥50%；（3）影像学随访确定倍增时间≥400天。并附上5篇引用文献[4-8]。但是，仔细阅读这些引文却发现，这些文献都是回顾性研究，尽管有一项进行了PSM匹配，但证据级别仍不高，回顾性研究的固有偏倚仍然存在；此外，所有研究都是在IA期非小细胞肺癌患者中笼统地比较肺叶与亚肺叶切除的疗效，却并无倍增时间、CT实性成分比例等相关数据，因此无法进行进一步的亚组分析讨论亚肺叶切除的指征。因此，指南中关于亚肺叶切除的论断，因缺乏有效的循证医学证据而更像是专家共识。2016年<Journal of Clinical Oncology>发表研究指出，在临床评估I期的肺腺癌中，即便病理证实微小浸润型腺癌的患者仍然可以通过亚肺叶切除获得良好的生存，其5年生存率达到100%[9]。关于贴壁生长为主型腺癌亚肺叶切除的合理性也在多篇研究中提及[10]。而这些都与指南中仅仅推荐对原位癌施行亚肺叶切除的论断相悖。此外，尽管最新的Fleischner Society 2017指南也基于肺部结节的形态表现制定了详尽的处理策略，但是在手术方案选择方面并无明确规定[11]。因此，直到目前，关于亚肺叶切除的具体使用人群，尚无明确标准。
三、该研究有何优势？
该研究与既往研究相比，其同时纳入亚肺叶切除和肺叶切除患者，且随访时间久，样本量尚可，因此具备了良好的可比性。在其提出的标准方面，包括“高分辨率CT中实性成分最大径<0.8cm且PET/CT中最大标准摄取不足1.5”，相比既往部分研究中的“实性成分百分比”或“FDG-PET提示结节浓聚低于纵隔”，其数值均为单次测量且有明确标准，因此相对误差小且易于临床推广。由于相应数值可在术前获取，可以协助有效制定手术方案，节约手术成本及患者费用。此外，尽管该标准为临床标准，但研究中也以病理结果进行二次验证，发现符合此标准患者更多地表现为预后较好的原位腺癌、微小浸润型腺癌或贴壁生长型肺腺癌，且只有1例出现淋巴结的转移状态（0.5%）。
四、如何辨证地看待该研究结果？
尽管该研究有诸多优势，但也不能忽视其不足之处。首先，该研究是一项回顾性的研究。在研究终点方面，仅仅纳入总生存却忽视无疾病生存。在纳入人群方面，其仅仅纳入两个日本医疗中心的治疗数据，也不能完全代表我国人民群众的治疗情况。基于此，其偏倚是不可避免的。因此，我们应该辩证地看待其研究成果，在实际临床工作中，我们确实可以基于高分辨CT及PET/CT结果联合制定手术计划，却也不能忽视术中冰冻结果的可靠性。
五、小结及展望
目前关于早期肺腺癌手术方案选择的争议仍在持续，尽管有相关数据表明，在高度选择的患者中开展亚肺叶切除能够实现与肺叶切除相当的治疗效果，但是就其具体标准仍无明确共识。因此，我们也期待更多的来自国内外的多中心临床研究结果。
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1. Okada M, Koike T, Higashiyama M et al., Radical sublobar resection for small-sized non-small cell lung cancer: a multicenter study, J Thorac Cardiovasc Surg, 132 (2006) 769-775.
2. Khullar OV, Liu Y, Gillespie T et al., Survival After Sublobar Resection versus Lobectomy for Clinical Stage IA Lung Cancer: An Analysis from the National Cancer Data Base, J Thorac Oncol, 10 (2015) 1625-1633.
3. Lantuejoul S, Rouquette I, Brambilla E et al., [New WHO classification of lung adenocarcinoma and preneoplasia], Ann Pathol, 36 (2016) 5-14.
4. Villamizar N, Swanson SJ, Lobectomy vs. segmentectomy for NSCLC (T<2 cm), Ann Cardiothorac Surg, 3 (2014) 160-166.
5. Landreneau RJ, Normolle DP, Christie NA et al., Recurrence and survival outcomes after anatomic segmentectomy versus lobectomy for clinical stage I non-small-cell lung cancer: a propensity-matched analysis, J Clin Oncol, 32 (2014) 2449-2455.
6. Altorki NK, Yip R, Hanaoka T et al., Sublobar resection is equivalent to lobectomy for clinical stage 1A lung cancer in solid nodules, J Thorac Cardiovasc Surg, 147 (2014) 754-762; Discussion 762-754.
7. Sienel W, Dango S, Kirschbaum A et al., Sublobar resections in stage IA non-small cell lung cancer: segmentectomies result in significantly better cancer-related survival than wedge resections, Eur J Cardiothorac Surg, 33 (2008) 728-734.
8. Sienel W, Stremmel C, Kirschbaum A et al., Frequency of local recurrence following segmentectomy of stage IA non-small cell lung cancer is influenced by segment localisation and width of resection margins--implications for patient selection for segmentectomy, Eur J Cardiothorac Surg, 31 (2007) 522-527; discussion 527-528.
9. Liu S, Wang R, Zhang Y et al., Precise Diagnosis of Intraoperative Frozen Section Is an Effective Method to Guide Resection Strategy for Peripheral Small-Sized Lung Adenocarcinoma, J Clin Oncol, 34 (2016) 307-313.
10. Koike T, Kitahara A, Sato S et al., Lobectomy Versus Segmentectomy in Radiologically Pure Solid Small-Sized Non-Small Cell Lung Cancer, Ann Thorac Surg, 101 (2016) 1354-1360.
11. MacMahon H, Naidich DP, Goo JM et al., Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017, Radiology, 284 (2017) 228-243.
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