中山大学附属肿瘤医院 刘学文
文献复习：
1. 2014年7月，Nature
美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas，TCGA）发布230例可切除肺腺癌的包含DNA,mRNA, microRNA水平的综合基因谱分析结果。通过对mRNA和DNA高通量测序结果及序列比对分析，发现约4%（10/230）肺腺癌因MET基因DNA水平第14外显子剪接区域（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳跃缺失(exon14-skipping)。
Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensivemolecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014;511:543-50.
2. 2015年5月，CancerDiscovery
同期发表两篇关于METexon14-skipping突变的报道。Paik et al在178例VI期肺腺癌中发现8例METexon14缺失（发生率约4%），4例患者接受Crizaotinib或cabozantinib1获得1例CR和3例PR。
Frampton et al.通过综合癌基因谱分析在38028例肿瘤中发现了224例（发生率约0.6%），其中发生率较高的癌症依次为肺腺癌（3%），其他肺肿瘤（2.3%），脑胶质瘤（0.4%）及原发灶不明癌（0.4%）。
Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to METinhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842-9.
Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation ofMET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types andconfers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-9.
3. 2015年7月，Journalof Clinical Oncology
刘学文，Jia Y, Stoopler MB,et al.通过高通量测序及针对MET基因的靶向测序，在36例肺肉瘤样癌中发现了8例（发生率约22%）METexon14缺失。通过细胞实验证实应用MET抑制剂Crizitinib或siRNA能有效抑制METexon14-skipped介导的下游信号激活和突变肿瘤细胞（Hs746T及H596）的生长、增殖。并且报道了1例肺肉瘤样癌接受Crizotinib治疗获得CR(约80%)。
Liu X, Jia Y, Stoopler MB, et al. Next-Generationsequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency ofactionable MET gene mutations. J Clin Oncol. 2015 Jul 27. pii:JCO.2015.62.0674. [Epub ahead of print]
4. 2016年1月，Journalof Clinical Oncology
Award et al报道28例METexon14缺失肺非鳞癌（28/933，约3.0%）患者，总结了METexon14-skipped 患者特点：（1）年龄（中位年龄72.5）大于EGFR-mutated（中位年龄61）和KRAS-mutated（中位年龄65）患者；（2）与I-III期METexon14-skipped 及IV期METexon14-WT病变比较，IV期METexon14-skipped往往同时伴有MET 扩增和MET蛋白高表达。
AwadMM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET Exon 14 Mutationsin Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age andStage-Dependent MET Genomic Amplification andc-Met Overexpression. J Clin Oncol. 2016 Jan 4. pii: JCO634600.[Epub ahead of print]
点评：
肝细胞生长因子（hepatocytegrowth factor, HGF）及其酪氨酸激酶受体MET（Mesenchymal-epithelialtransition factor）是重要的促癌基因及转移驱动基因。HGF-MET信号异常激活的主要方式包括：HGF过表达，MET扩增，MET蛋白过表达以及MET基因突变。NSCLC组织中MET高表达非常常见。但是，以MET高表达作为筛选NSCLC的biomarker，基于MET单抗onartuzumab的III期（phaseIII METLung trial）和基于小分子抑制剂Tivantinib的II期(ARQ197-209)临床试验均以失败告终。MET扩增被证实为约5%的NSCLC患者第一代或第二代EGFR-TKIS耐药的原因。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是约2.2%肺腺癌的关键驱动基因。2014年美国临床肿瘤学年会（AmericanSociety of Clinical Oncology, ASCO），MET/ALK/ROS1靶向抑制剂crizotinib治疗MET扩增肺腺癌的I期临床试验结果证实约33%(4/12)患者获得PR（Camidge DR，et al. J Clin Oncol 32:506s, 2014 ,suppl 15s; abstr 8001）。
MET exon14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，包含一半胱天冬酶（caspase）裂解序列（ESVD1002）和一个E3泛素连接酶c-CBL酪氨酸结合位点(Y1003)，参与MET蛋白的泛素化和降解(图1)。近膜结构域的缺失可使MET蛋白泛素化障碍，MET降解率减低，从而增加MET的稳定性和引起下游信号的持续激活。导致METexon14在转录水平跳跃缺失的原因主要是METexon14剪接区域（splice-site）的点突变或缺失突变（deletion），还有极少数是Y1003*点突变。
图1. MET基因近膜结构域（exon14）示意图(Ma，et al, Cancer Dis. 2015
从2014年7月TCGA发现肺腺癌METexon14-skipping到现在约1年半时间，关于METexon14-skipping的研究报道达10多项。研究发现METexon14-skipping 主要发生于肺非鳞癌中，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在晚期肺非鳞癌及高侵袭性肺癌亚型（如肺肉瘤样癌）中发生率更高。体外细胞实验证实抑制MET信号通路能够有效抑制METexon14-skipped肿瘤细胞的生长和增殖（图2）。
图2. 抑制MET信号通路能有效抑制MET exon14-skipped肿瘤细胞的生长增殖。Crizotinib能有效抑制MET exon14-skipped Hs746T细胞生长增殖（A）及关键下游信号AKT和ERK的激活(C)，而不能抑制MET-WT蛋白高表达细胞（Calu3和HCC827）和MET exon14-skipping和PIK3CA活化突变共存细胞（H596）的生长和下游通路激活。siRNA敲低MET也获得同样的结果（C，D）。（Liu，et al. JCO 2015.）
更让人惊喜的是，共计11例报道（表1）针对METexon14-skippded NSCLC予以Crizotinib或cabozantinib1治疗，所有患者均获得PR(n=10)或CR(n=1)。基于上述研究发现METexon14-skipping在NSCLC中较高的发生率及多个运用MET抑制剂治疗成功的案例，一项关于Crizotinib治疗ALK或ROS1重排肺癌的I/II期临床试验（ClinicalTrials.gov number: NCT00585195）已经开始同时纳入METexon14-skipped 肺癌患者。
总之，通过以METexon-skipped，MET扩增及METexon-skipped+MET扩增NSCLC分子亚型患者为研究对象，进行MET-TKIs或MET-Mabs的前瞻性临床研究，证实METexon14 skipping及MET扩增作为重要的肺癌治疗靶点将成为近年肺癌领域的热点之一，MET-exon14skipping也有望成为继EGFR,ALK之后，肺癌靶向治疗领域中的又一颗巨星。
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