本篇为龙哥查房系列第41个病例
地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2018-1-24 星期三15:00
参加科室与专家：
肿瘤治疗中心：吴一龙（主任医师）、张绪超（研究员）、杨衿记（主任医师）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师）、周清（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体研究生。
病例汇报人：广东省人民医院肺一科 李祥梦医生
患者病史
肺一科，SMR，女，50y，非吸烟者，PS 1分；右中肺腺癌yT0N3M1c（多发脑），IVB期（8th）
* υ 主诉：确诊肺癌3年余，乱语一天
* υ 现病史：
1. 1. 2014-3-24：体检发现肺肿块。行PET-CT提示右中肺癌伴肺门纵隔多发淋巴结转移，未见远处转移。2014-4-1：行完全VATS右中肺叶楔形切除术+纵隔淋巴结活检术。术后病理：腺癌,“隆突下淋巴结”及“右下气管旁淋巴结”均可见，EGFR未见突变，ALK（D5F3）（-）。胸腔冲洗液发现癌细胞。术后病理分期：pT2aN3M0ⅢB期。2014-4-2：ROS1基因可见融合；ROS1基因多重PCR阳性+；C-MET（95%阳性）。
2. 2. 2014-4-18：开始EP方案（顺铂50mg/m2 d1、8、29、36+EP 50mg/m2 d1-5，29-33）同步纵隔放疗（5月30日放疗结束）。
3. 3. 2015-03-06：门诊肺部CT考虑放射性肺炎，右肺中量积液。对比胸部CT考虑放化疗后肺部病灶进展，疗效评价PD，DFS=11月。一线Crizotinib（印度版）靶向治疗2年8个月，PR，耐受性好。
4. 4. 2017-11-12：胸部CT:右中叶术后改变，对比2017-3-22CT片，双肺放射性肺炎大致同前。
5. 5. 因“乱语一天”入院。2018-1-19 MR示：左侧额、顶、颞叶多发病灶，大小不等，边界清，形态规则，最大位于左侧额叶，约36mm×28mm。2018-1-24脑外科会诊意见：患者符合肺癌脑多发转移，最大径有3.5CM，周围脑水肿，占位效应明显，且是在服用靶向治疗期间出现的新病灶，并导致了继发性癫痫发作，综合考虑，有手术切除肿瘤指征，瘤组织可进一步行基因检查，指导下一步治疗。
6. 既往史：深静脉血栓病史，长期口服华法林。
病例小结：
1. 中年女性，病程3年8个月，PS 1分，
2. 晚期肺腺癌伴ROS1阳性，C-MET（阳性），
3. EP同步放化疗及一线Crizotinib后进展，
4. 现有症状多发脑转移。
讨论要点
讨论焦点：下一步治疗？
组内意见：暂继续克唑替尼，行脑科手术组织NGS。
病例讨论
肺内科陈华军医生：脑外科的几位主任认为患者主要是功能障碍，伴有几十秒钟的意识障碍。脑内有3个大病灶、1个偏小的病灶，周围伴有水肿。肺部病灶的最新评估是2017年11月，控制稳定；目前还需更新肺部病灶的评估。
肺内科杨衿记医生：肺部是少量胸水，没有明显的淋巴结肿大；目前肺内的情况还好。上腹部没有看到转移的病灶。
肺内科陈华军医生：脑外科朱德祥主任的意见做颞叶最大病灶的手术切除。如果三个病灶都手术切除的话，手术时间比较长，创伤也比较大。所以，手术切除是技术上可行；但我们今天下午讨论的最大目的是切除范围多大
放疗科谢松喜医生：这个病人在靶向药物治疗之后进展；按RPA评分是属于二级；GPA评分也比较低，主要是病灶个数多，四个。患者症状明显；大的病灶伴有水肿、中间移位。同时，肺部病灶控制尚可。所以考虑积极局部治疗，包括手术、伽马刀。如果手术，切除上面两个大病灶肯定没有问题，二者距离很，切除后可以解决水肿的问题。术后要加放疗，如果术后不加放疗，扩散的风险很高，而且下面的两个小病灶也需要放疗。
所以目前有两个选择：手术之后选择全脑放疗加局部治疗，还是直接做完手术、无后续治疗，仅针对剩下的两个小病灶做伽马刀治疗。如果术后全脑放疗，可以做同步整合加量，对小病灶加大剂量；如果生物等效剂量达到60Gy，相当于伽马刀的效果。如果不做全脑放疗、把剩下的两个小病灶做伽马刀治疗，也是可行；但这样的临床复发率、颅内扩散概率比较高。当然，这时可以在进展后重新做挽救性的全脑放疗也可以。但是目前全脑放疗的争议比较多。一般来说，颅外病灶控制比较好、单发病灶、或者RPA评分一级的患者，全脑放疗是可以转化为生存获益；但对于这种四个病灶的患者，加全脑放疗不一定有获益。
放疗科李伟雄医生：大病灶已经有症状了，有明显的水肿，所以手术切除是必须的；最好是把旁边的病灶同时切除，以增加放疗的有效性。放疗能够控制的病灶大部分是2公分以下的，两公分以上的病灶、达到效果的可能性不大。那么手术之后，我还是主张做全脑放疗。因为手术切除的边界毕竟不是很清楚，术后复发率较高，需要全脑放疗巩固；伽马刀之后不用做全脑放疗，是因为伽马刀是一个射线，目标边界清晰，至少0.5公分的距离是高剂量照射，可以顺便杀死周围边界的癌细胞。
另外的小病灶，可以全脑放疗后考虑局部放疗，希望能够尽量达到根治目的。如果不做术后全脑放疗，伽马刀先针对小的病灶；那如果大的手术区域又复发、就麻烦了，伽马刀肯定做不了，还得做全脑放疗；而那时全脑放疗的控制率不高。
肺内科杨衿记医生：目前我们谈的更多的局部治疗是想维持克唑替尼的靶向治疗控制、再加上一个局部手段。但局部进展是建立在颅内MR的基础上。那是否有必要全身评估肺内、上腹部、骨头关节等，明确是真正的局部进展、或者全身进展？
放疗科谢松喜医生：后面重新再做活检，现在用靶向药物，全脑放疗放在最后做。
放疗科李伟雄医生：克唑替尼用药期间出现脑转移，再指望手术以后继续口服靶向药物控制颅内的微小病灶也不太现实；颅内病灶已经耐药；是否有其他药物可用？
吴一龙医生：ROS1突变的靶向药在所有靶向药物中，其疗效是最好的。美国的一期临床实验，克唑替尼是19个月的中位生存时间；欧洲的病人，是9个月OS；而中国是13个月，效果是最好的。中国病例数最大，有几个非常严格的临床实验报告OS超过5年的病例都非常多。
第二，ROS1是一个罕见的突变.今年报道的色瑞替尼的二期研究显示，色瑞替尼的有效率会达到OS14到15个月，比克唑替尼好。但是目前对ROS1耐药机制的研究比较少，因为病例数少。接着，罗拉替尼对ROS1没有作用；但第四代药物据说可以覆盖ROS1；但还需多方数据支持。公司在做的福瑞替尼一期临床实验，动物实验显示福瑞替尼对ROS1效果也很好，甚至比对ALK融合还好。那么是否可以将ROS1突变纳入适应症还在研究中。另外，cMET的14外显子和其他相近的基酶区域是否可以作为整个靶向治疗的靶点也是研究重点。这意味着，靶向治疗中，尽管克唑替尼失败，后面可能还会有机会用到第二、第三个靶向药物。
第二个考虑的是我们今天对这个全脑放疗的认识。这几年经过临床试验的结果出来之后非常明显，全脑放疗在控制局部症状的时候是有功劳的，但是在延长总生存只是在少数病人获益，总体的临床实验在OS获益上基本都是失败的，甚至去年ASCO报道结果显示，全脑放疗对比最佳支持治疗也是阴性结果。所以，今天对全脑放疗的选择，已经不是立足于再去提高生存率，而是立足于当有靶向药物、免疫治疗等有效延长生存的药物之时、全脑放疗所带来的神经系统的认知功能等的改变是否影响患者的生活质量或治疗疗效。
第三，SBRT。SBRT目前的适应症是3个病灶以下；后来有人提到5甚至10个病灶以下。但是起码三个或三个以下的病灶， SBRT、伽马刀的证据已经明确，病人的生存可以达到18到20个月。
那么我们综合考虑，各取优点。我认为，第一，控制局部症状，手术快于全脑放疗。此外，大于3cm的病灶会有有严重水肿，全脑放疗期间、还有一个水肿期加重症状。所以，优先考虑手术切除两个病灶。术后剩余的两个病灶，属于SBRT适用范围，可以采用SBRT为主。第二点，我主张把全脑放疗仍然压到更后面使用，不是现在来使用。因此，我建议先手术，尽量切除两个大病灶；术后全脑放疗。可以一边全身评估、一边尽快做完全脑放疗；这是考虑到已有继发性癫痫等症状存在。如果全身进展，问题在于是否尽快更换第二个靶向药；如果全身没进展，继续第一个TKI，加上手术、SBRT。
最后，我还是要给大家纠正一个概念。这个概念是：全脑转移，有症状的时候、先用放疗，没有症状的时候、先用TKI。不知这样的概念最初来源于什么研究？ CTONG0803吗？CTONG0803入组选择的是无症状的患者；距离现在已经4年过去了，根深蒂固的想法需要根据最新研究有所完善。所以一定要立足于我们今天的认识。首先看症状、有突变，肯定是靶向药物，靶点非常明确，有效率达到70%-80%。没有驱动基因的脑转移，化疗的有效率在20%以下，全脑放疗可以达到40%-50%，那肯定先用全脑放疗。最关键的证据， Brain研究，入组了有症状、没症状的患者，前者占40%以上。总体和亚组分析都是非常好。所以综合起来，我们认为需要有更多的方法、尽快解除症状。
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