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【JCO】曲折前行—替莫唑胺联合PARPi二线治疗小细胞肺癌

2018年06月22日

编译：Juju

来源：肿瘤资讯

复发性小细胞肺癌的二线治疗目前仍无明显进展，研究者前期发现替莫唑胺单药治疗复发性小细胞肺癌中位PFS为3.5个月，本研究在单药基础上，联合PARP抑制剂，发现并没有显著改善PFS和OS，在生物标记物的探索中，发现SLFN1可以作为治疗的的预测标记。

研究背景

复发性小细胞肺癌的治疗在近30年来没有明显进展，依托泊苷是唯一被FDA批准用于复发性小细胞肺癌的药物，三项相关临床试验显示，对24%的铂类敏感患者有效及对2-6%的难治性患者有效，且中位无进展生存期（PFS）很短，仅13到16周。对于二线治疗后进展的小细胞肺癌患者，目前仍没有公认有效的治疗方案。

小细胞肺癌的发生与DNA损伤修复通路的部分基因异常表达有关，如PARP-1，MGMT基因的沉默等。因此，靶向DNA损伤修复通路的基因是治疗小细胞肺癌的有效途径之一。替莫唑胺（TMZ）可以减少DNA上的O ⁶烷基鸟嘌呤病变，同时具有细胞毒性并引发细胞凋亡。前期临床试验发现TMZ单药治疗复发性小细胞肺癌有一定疗效，但中位PFS仅3.5个月。

由于TMZ抵抗与PARP依赖性碱基切除修复途径有关，PARP抑制剂（veliparib）与TMZ联合相较TMZ单药在部分肿瘤中看到了明显的肿瘤生长延迟和消退。同时，PARP抑制剂也在小细胞肺癌模型中表现出了活性。基于以上两点，研究团队希望进行一项II期随机双盲研究，评估将veliparib加入TMZ，是否可改善4个月的PFS。

研究方法

对于铂类敏感的患者，一线治疗后≥60天复发被定义为进展，而难治性患者复发定义为初次治疗或一线治疗完成的60天内复发。入组病人需满足以下条件：≥18岁，接受过1到2种化疗方案，KS评分≥70%，病灶可评估，肝肾、造血功能正常。研究共招募104名复发性SCLC患者，1：1随机分配到联合组和安慰剂组，患者第1-7天口服40 mg veliparib或安慰剂，每天两次。在治疗的28天周期内的第1-5天还需口服150-200 mg / m2 /天的TMZ，直至疾病进展，出现不可接受的毒性或取消同意为止。

患者在治疗的前2个周期每2周评估一次，之后每4周评估一次。治疗的反应主要通过成像来判断，分别在第4周和第8周进行，此后每8周进行一次成像。研究的主要终点是4个月时PFS的改善。次要终点为总体缓解率（ORR），总生存时间（OS），以及TMZ联合veliparib的安全性和耐受性。同时研究者也对PARP-1和SLFN1的免疫组化表达，MGMT启动子甲基化，和循环肿瘤细胞计数进行了探索。

研究结果

本研究2012年8月到2015年2月期间共入组104名患者，两组患者基线均衡，对104名患者进行ITT分析。

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图1：患者入组情况

TMZ/veliparib组（20/55，36％）与TMZ/安慰剂组（13/49，27％; P =0 .19）之间的4个月PFS无显著差异。TMZ/veliparib组的中位PFS为3.8个月，TMZ/安慰剂组为2个月（P=0.39；HR：0.84；95%CI：0.56-1.25）。截止数据分析时，19名（18%）患者存活（TMZ / veliparib组9名，TMZ/安慰剂组10名），两组的中位OS也没有显著差异（TMZ / veliparib组：8.2个月；95％CI，6.4-12.2个月；TMZ/安慰剂组：7.0个月；95％CI，5.3-9.5个月；P = 0.50）。TMZ / veliparib组与TMZ/安慰剂组的1年生存率为35%、30%；2年生存率为10%、11%。

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图2：104例患者的KM曲线

在可分析的93例患者中，接受TMZ / veliparib的患者的ORR显著高于TMZ /安慰剂组（39％vs 14％; P = 0.016）。TMZ / veliparib组中，有2名患者被评估为完全缓解，其中1例持续反应大于2年。亚组分析发现，无论在铂类敏感组还是难治组，TMZ 联合veliparib的反应率均较安慰剂组高。在入组的104名患者中，100例至少接受了1个治疗周期。TMZ / veliparib组54例接受治疗的患者中有12例（22％）接受了5个或5个以上治疗周期（中位数3;1-21），而TMZ /安慰剂组的46例患者中有6例（13％）接受了6个周期的治疗（中位数2;1-19）。停止治疗的原因主要为疾病进展（81％）。

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图3：肿瘤反应率

在毒性反应方面，下表列出了最常见的治疗相关毒性，血液毒性是最常见的副作用。TMZ / veliparib更常发生3/4级血小板减少和中性粒细胞减少：分别为50％ vs 9％，31％ vs 7％。在最初的24位患者累计评估至少一个周期后，发生了14次不良事件，其中：3/4级中性粒细胞减少（TMZ / veliparib，n = 7; TMZ /安慰剂，n = 2）; 3/4级血小板减少症（TMZ / veliparib，n = 10; TMZ /安慰剂，n = 3）; TMZ / veliparib还发生了1例4级中性粒细胞减少症合并发热，最终导致患者死亡。因此，2013年10月研究者对方案进行了修订，将TMZ的起始剂量降低至150 mg / m 2/天以避免骨髓抑制和给药延迟。在接受较低剂量TMZ治疗后，仅有4例出现了给药延迟。

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图4：毒性反应表

同时，研究者也对分子标记物进行了探索。包括PARP-1、SLFN1的免疫组化表达、MGMT启动子甲基化、循环肿瘤细胞（CTC）。在用TMZ / veliparib治疗的SLFN11阳性肿瘤患者中观察到显著延长的PFS（5.7 v 3.6个月; P = 0.009）和OS（12.2 v 7.5个月; P = 0.014），在TMZ /安慰剂组SLFN1阳性与否不影响PFS和OS（P分别为0.162,0.634）。在单因素分析中，CTC≥5似乎与较差的OS相关联（中位OS：5.6 vs 9.7个月;P <.001）。64例患者治疗一周期后对CTC进行评估，CTC≥5也与较差的OS相关（中位OS：7.2 vs 8.8个月，P=0.012）。PARP-1、MGMT启动子甲基化在本研究未发现与临床结果相关。

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图5：在TMZ / veliparib组，SLFN1阳性较阴性患者有较长的PFS和OS

研究结论

4个月PFS和中位OS在两组之间无差异（这可能与3/4级血液学毒性较多延迟治疗，难治性患者入组较多有关），而TMZ / veliparib组可以观察到ORR的显著改善。 SLFN11的表达与接受TMZ / veliparib的患者的PFS和OS的改善相关。

参考文献

Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination With Either Veliparib or Placebo in Patients With Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer. JCO, 2018; DOI: 10.1200/JCO.2018.77.7672

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师