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【2018 ASCO】中外大咖隔空解读TOPACIO/Keynote-162研究

2018年06月14日

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年ASCO年会于6月1日至5日在芝加哥举办。妇科专场中TOPACIO/Keynote-162研究备受瞩目，成为了铂耐药/抵抗卵巢癌治疗的“孔明灯”。肿瘤资讯有幸邀请中国潘凌亚教授和美国Panagiotis A. Konstantinopoulos教授解读该重磅研究。

潘凌亚

教授

北京协和医院妇科主任医师
中国女医师协会妇产科专业委员会副主任委员
中国医师协会妇产科分会委员

铂耐药/抵抗卵巢癌的治疗现状

潘凌亚教授：铂耐药和铂抵抗卵巢癌是目前临床中最棘手的问题。铂耐药是指含铂化疗结束后6个月内出现肿瘤复发，铂抵抗既往称为铂难治，指含铂化疗期间出现疾病进展。对于铂耐药患者，如果无铂化疗间隔6个月以上，再使用铂类化疗的有效率达40%，因此目前铂耐药患者的主要治疗手段是通过非铂类化疗药物、靶向药物等延长无铂化疗间隔。然而，铂抵抗病例的治疗更为困难，目前临床尚无有效治疗手段，应用非铂类化疗药物ORR不到20%，只能通过姑息对症治疗改善患者的生存质量。

TOPACIO研究结果解读

潘凌亚教授：TOPACIO研究是今年ASCO会议妇科肿瘤专题中最瞩目的。我认为该研究的亮点包括：1、对于复发性卵巢癌行基因检测可指导治疗方案的决策，这也是今年美国NCCN指南所推荐的；2、niraparib联合帕博利珠单抗的作用机理具有协同性，对铂耐药/抵抗患者的疗效显著，优于PARP抑制剂单药；3、该联合方案对铂抵抗病例同样有效。4、整体ORR及DCR分别达23%和64%，中位疾病缓解时长（DOR）长达9.3个月，远高于抗VEGF治疗的DOR。TOPACIO研究结果为临床治疗铂耐药/抵抗卵巢癌指明了方向，无论是否有BRCA基因突变均有良好的效果，为广大卵巢癌患者带来极大的福音。

目前卵巢癌中基因检测的现状

潘凌亚教授：近年来，随着靶向治疗的广泛应用，基因检测或生物标记物的检测逐渐被临床医师接受并日益受到重视。基因检测或生物标记物检测有助于临床医生决策患者的治疗方案、用药适应症以及药物治疗获益情况等，符合精准医疗的理念。此外，2018年NCCN指南推荐对复发卵巢癌患者进行基因检测，指导临床决策。由此可见，在提倡精准医疗的背景下，基因检测或生物标记物检测更有利于个体化治疗，使患者获益更大。

Panagiotis A. Konstantinopoulos

教授

DANA Farber癌症中心的肿瘤内科医生
哈佛医学院的医学副教授
波士顿Dana Farber癌症中心妇科肿瘤转化研究项目主任

TOPACIO研究的背景及目的

Panagiotis A教授：目前铂耐药及铂抵抗卵巢癌的治疗策略有限。贝伐单抗+化疗是目前唯一通过FDA认证用于治疗铂耐药卵巢癌的联合方案。尽管PARP抑制剂对BRCA基因突变且铂耐药的卵巢癌疗效甚好，但对其他人群的疗效却不如意。PARP抑制剂单药于BRCA野生型且铂耐药卵巢癌的客观缓解率只有5%，而在铂抵抗或BRCA基因突变的患者中缓解率达14%。PD1/PDL1抑制剂在卵巢癌中的疗效也较弱，客观缓解率仅为10%。TOPACIO研究旨在通过联合PARP抑制剂niraparib和帕博利珠单抗（PD1靶向药物）改善铂耐药/抵抗及PARP抑制剂单药疗效欠佳的卵巢癌患者的预后，扩大PARP抑制剂的适应症——既用于BRCA突变患者也用于BRCA基因野生型及铂耐药患者。早期临床试验提示PARP抑制剂联合免疫治疗PD1抗体可通过一系列不同机制产生协同效应。我们据此设计及开展TOPACIO研究并探讨了两种剂量方案。I期试验阶段中，用药方案为niraparib300mg+帕博利珠单抗200mg，但该方案不良反应不可控，2/6名患者出现血小板减少症。II期试验推荐的剂量为niraparib200mg，qd+帕博利珠单抗200mg，iv，q21d。主要终点是客观缓解率（RECIST标准）。纳入对象包括起始对铂敏感的、距离首次铂化疗至出现耐药的PFS≥6个月的患者；排除原发铂耐药患者；继发铂抵抗患者如在铂化疗期间或末次铂化疗结束后1个月内出现进展者可入组；≤5线既往治疗方案患者也是允许入组的。

TOPACIO研究结果解读

Panagiotis A教授：TOPACIO研究中niraparib联合帕博利珠单抗的客观缓解率达23%。令人兴奋的是，该联合方案于BRCA野生型及无同源重组缺陷（HRD）患者的中位客观缓解率分别为24%和27%。对于铂耐药且BRCA基因突变患者，该方案与PARP抑制剂单药疗效相当，而对于反复经治、BRCA野生型、铂耐药的无HRD患者，该方案的疗效与olaparib等其他PARP抑制剂治疗BRCA基因突变患者的效果相当。值得一提的是，既往证据不支持这类患者使用PARP抑制剂，随着TOPACIO研究结果的发布，这类患者可在联合免疫治疗基础上使用PARP抑制剂，获得更好的预后。这将是我们下阶段研究的焦点并争取获批应用于临床。

PD1抑制剂提高PARP抑制剂疗效的机制

Panagiotis A教授：目前相关机制仍不清楚，需通过边治疗边活检进一步了解PD-L1及HRD何时出现变化的。本次研究中活检不是必须的。遗憾的是，很多患者不愿意进行活检。然而，相关作用机制有很多可能。PARP抑制剂可引起细胞损伤包括无HRD细胞，这可能会增加点突变及产生新的抗原，通过产生新的抗原增加肿瘤PD1位点的敏感性。PARP抑制剂即便在同源重组的细胞中也可通过激活ATM、ATRCHEK1检查点，上调肿瘤细胞中的PDL1。PDL1阴性的肿瘤可通过PARP抑制剂激活ATMCHEK1检查点转化为PDL1阳性，从而增加对PDL1位点的敏感性。我认为不是PDL1增加PARP抑制剂敏感性而是PARP抑制剂增强了PDL1疗效，但这有待进一步证实。

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2018年06月15日

卓玛

你好