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【有诺有节】王树森教授：长春瑞滨软胶囊节拍化疗用于HR+乳腺癌中研究进展

2018年06月12日

作者：王树森教授

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的70%。这一类型的肿瘤生长相对缓慢，在制定治疗方案时需要特别兼顾患者的疗效和生活质量。节拍化疗是近年来兴起的一种新的化疗策略，可以避免传统化疗毒性大，作用不持久的缺点。长春瑞滨是治疗晚期乳腺癌支柱化疗药之一，拥有口服剂型，方便使用，是节拍化疗的理想选择。目前，长春瑞滨软胶囊节拍化疗在HR+乳腺癌中进行了多项临床研究，观察到较好的疗效。同时，仍有多项临床试验正在进行中，值得期待。

王树森

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

长春瑞滨软胶囊节拍化疗在HR+乳腺癌中已经完成的临床研究

I -II期VICTOR-1研究评估了长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗既往经治的局部晚期或转移性乳腺癌患者。研究入组了34例既往接受过蒽环和紫杉类药物治疗，或不适合蒽环紫杉类治疗的经治患者，其中74%的患者为HR+。患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d天，每周第1，3，5天用药；卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。结果显示这一联合方案的耐受性非常好，仅1例患者出现3-4度的不良事件（AE），临床获益率为58%，mPFS为18.5个月。

II期VICTOR-2研究旨在评估长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究入组了HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，根据患者既往是否接受过挽救性化疗分为一线治疗组和二线治疗组。所有患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d，每周第1，3，5天服药，卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。主要研究终点为24周的临床获益率（CBR）。研究共入组86例患者，其中65%的患者为HR+患者，35%为三阴性乳腺癌。在HR+患者中，接受联合节拍化疗方案的临床获益率为55.8%，其中一线治疗患者和二线治疗患者临床获益率分别为50%和60%。

另一项II期研究评估了长春瑞滨软胶囊+环磷酰胺+卡培他滨（VEX）联合节拍化疗治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究入组了76例HR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌（年龄>18岁）。其中，一线治疗患者38例（51%）患者，二线或以上治疗患者36例（49%）。患者的中位年龄为54.4岁，39%的患者合并肝转移。患者接受软胶囊40mg/d，每周3次+环磷酰胺50mg，每天1次+卡培他滨 500mg，每天3次，直至疾病进展。共69例患者可以进行疗效评价，其中初治患者33例，经治患者36例。初治患者和经治患者的ORR分别为37%和18%；中位TTP分别为22个月和12个月；1年无进展生存率分别为73%和51%。共74例（38例初治，36例经治）患者可以进行安全性分析，1例患者报道严重不良事件（缺血性心肌病）， 3级不良事件发生率，初治患者和经治患者分别为5%和3%，主要包括手足综合症，血液学和肝脏毒性，未报道4级不良事件。

长春瑞滨软胶囊节拍化疗在HR+乳腺癌中正在进行的临床研究

目前，长春瑞滨软胶囊节拍化疗用于HR+乳腺癌尚有多项研究正在进行。

1. VICTORIANE研究: 长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌的随机III期临床研究

在内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂可以显著改善转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效。口服长春瑞滨软胶囊用药方便，耐受性好，为联合化疗提供了新选择。这一研究旨在评估口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合AI用于MBC一线治疗的疗效。这是一项III期，随机，开放的研究，入组了绝经后HR+/HER2–的MBC，患者随机1:1分配接受来曲唑或阿拉曲唑，qd（A组）vs 长春瑞滨 50mg，q3w联合来曲唑或阿拉曲唑，qd（B组）。患者持续用药直至疾病进展或其他原因停药，28天为1个治疗周期。分层因素包括：有无内脏转移，既往是否接受过辅助内分泌治疗和研究中心。主要入组标准包括：组织学确诊的HER2-/ER+MBC，既往未接受过挽救性系统治疗，允许辅助内分泌治疗失败后的患者入组，但治疗结束后但无病生存期>24个月，肝肾骨髓功能正常，PS评分<=2份。排除标准包括：有症状但内脏转移或疾病负荷重，不能接受内分治疗，既往接受过长春瑞滨治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS，生活质量，ORR和安全性。统计假设相比A组，B组能降低30%的疾病进展或死亡风险。B假设B组相比A组，mPFS延长3.857个月，预估的mPFS，A组和B组分别为9个月和12.857个月。研究计划招募340例患者，目前研究正在进行中，研究入组已于2018年3月完成，预期2019年公布结果。

图：VICTORIANE研究设计

2. VENTANA研究：口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合内分泌治疗用于Luminal/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗

CDK4/6抑制剂palbociclib联合内分泌治疗已经获批用于HR+/HER2- 的MBC，提示抑制细胞周期药物联合内分泌治疗是一个值得探索的治疗方案。长春瑞滨可以抑制G2/M期染色体的分离。此外，长春瑞滨节拍化疗的多项研究正在进行，因此，提示长春瑞滨节拍化疗不仅可以影响细胞周期还能抗肿瘤血管生成。VENTANA研究是一项“窗口试验”，旨在探索口服长春瑞滨节拍化疗是否可以取得与CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂相似的效果，即联合内分泌治疗相比于单纯内分泌治疗，可以提高抗肿瘤增殖效应。研究假设口服长春瑞滨节拍化疗联合内分泌治疗的协同作用机理，可以使得这一方案能够成为CDK4/6抑制剂联合治疗的替代方案。VENTANA研究是一项0期，多中心，三臂，随机研究，评估口服长春瑞滨节拍化疗联合来曲唑vs 口服长春瑞滨节拍化疗单药 vs 来曲唑单药用于绝经后，初治HR+/HER2-，I-III期可手术的乳腺癌。其他入组标准包括：肿瘤原发灶≥1 cm（cT1-3），N0-1，ECOG PS 0-1，有可评估的肿瘤标本。患者随机1:1:1分配接受来曲唑2.5mg，qd+口服长春瑞滨50mg，q3w或来曲唑2.5mg，qd或口服长春瑞滨50mg，q3w。在接受治疗3周后，患者进行手术。分别获取手术前后的标本进行基因表达谱分析。主要研究终点为评估口服长春瑞滨节拍化疗联合来曲唑相比于两药单用，是否显示出更好的抗治疗增殖效应。采用PAM50检测，评估11 个增殖基因表达（BIRC5, CCNB1, CDC20, CDCA1, CEP55, KNTC2, MKI67, PTTG1, RRM2, TYMS 和UBE2C），可以作为评估抗肿瘤活性的替代指标。因为研究终点指标是连续型变量，且既往没有相关的研究数据可以参考并进行研究假设，因此无法计算样本量。计划每组入组20例患者，研究将在西班牙10个研究中心进行。

图：VENTANA研究设计

3. VinoMetro研究:一项II期研究评估口服长春瑞滨节拍化疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌一线化疗

对于HR+/HER2-的MBC患者在内分泌耐药后，化疗是患者的必不可少的治疗选择。但传统化疗的毒副作用大，患者的生活质量受到研究影响。节拍化疗是一种新的治疗模式，可以长期控制疾病，且患者耐受性好。长春瑞滨是乳腺癌化疗的经典药物，目前已经有口服长春瑞滨软胶囊，可以允许每日口服使用。研究显示，口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗有抗血管生成和调节免疫等多重机理。VinoMetro研究是一项开放，单臂的II期研究，旨在评估口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗30 mg/天用于一线化疗的疗效。这一研究在扩大入组之前进行了严格的安全性评估。主要研究终点为治疗24周后的临床获益率（CBR率），次要终点包括PFS，安全性和生活质量。研究入组了HR+/HER2-的MBC，患者为既往内分泌治疗耐药或无内分泌治疗指征，允许既往没有接受过紫衫类治疗的患者入组（如果患者的ECOG PS评分为0-1分）。主要排除标准为既往接受过长春花碱类药物治疗，疾病侵袭性强，需要接受联合化疗的患者和合并中枢神经系统转移的患者。截至2017年4月30日，研究已经入组了5例患者。计划在2018年9月之前，在德国8个研究中心入组45例患者，其中要求39例患者可评估疗效。研究计划结束时间为2019年9月。期间将进行两次中期分析，第一次分析为对最初入组的10例患者进行安全性评估。

4. 在中国患者中开展的临床研究：评估口服长春瑞滨节拍化疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的疗效和安全性

这是一项在中国患者中进行的多中心临床研究，入组HR+/HER2-的转移性乳腺癌，患者随机分组分别接受口服长春瑞滨节拍化疗或口服长春瑞滨单药化疗。主要研究终点为两组患者治疗12周后的疾病控制率，次要研究终点包括：无3/4级毒性的疾病控制时间、至疾病进展时间、无进展生存期、总生存期、生活质量和安全性。期待这一研究的结果，希望长春瑞滨软胶囊节拍化疗能尽快造福中国乳腺癌患者。

图：中国患者中进行的研究设计

总结

HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，这类患者的肿瘤生长相对缓慢，在制定治疗方案时，可选择相对温和、耐受性相对较好的的方案，同时兼顾患者的疗效和生活质量。节拍化疗作为一种新兴的化疗策略，通过相对低剂量、高频度、持续应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血药浓度，以达到延长疾病控制时间，同时大大降低毒副作用的目的。长春瑞滨是治疗晚期乳腺癌支柱化疗药之一，且拥有口服剂型，方便使用，是节拍化疗的理想选择。目前，长春瑞滨软胶囊节拍化疗在HR+乳腺癌中进行了多项临床研究，观察到较好的疗效。同时，长春瑞滨单药物或联合内分泌治疗用于HR+乳腺癌的多项临床试验正在进行中，值得期待。