首页 > 文章详情

【2018 ASCO】新风采、新组合：卵巢癌免疫治疗-卵巢癌系列报道（一）

2018年06月07日

作者：崔恒教授

来源：肿瘤资讯

今年ASCO的主题为“传递新知，拓展精准医学版图”-“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。ASCO作为众多改变临床实践的重要研究成果的首发学术舞台，一直备受瞩目。在2018ASCO年会上有关卵巢癌靶向及免疫治疗，单药帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗复发卵巢癌客观有效率不高疗效并不理想，DNA损伤修复 (DDR)和肿瘤突变负荷(TMB)与卵巢癌预后相关是有前景免疫治疗预测标志物，PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂治疗卵巢癌是非常有前景的治疗方案。

崔恒

教授

医学博士，主任医师，博士生导师

现任北京大学人民医院妇科肿瘤中心主任
中华妇科肿瘤学会副主任委员
中华妇产科学会常委
妇科内镜学组成员
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
中国医药生物技术协会理事

免疫检查点抑制剂已获批用于治疗多种癌种，作用靶点包括CTLA-4、PD-1或PD-L1。免疫治疗也在卵巢癌上进行了初步探索，总的来说客观缓解率在8.0%～15%，并不如在其他癌种中看到的那么高。今年ASCO年会上，免疫治疗面进展主要包括免疫治疗单药或联合PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌，免疫相关生物标志物的探索。

免疫检查点抑制剂

KEYNOTE-100：帕博利珠单抗单药治疗复发卵巢癌（Abs 5511）

KEYNOTE-100为评价帕博利珠单抗单药治疗复发性卵巢癌疗效和安全性的II期临床研究。主要入组含铂化疗后复发的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，ECOG PS0～1分，有足够组织标本。队列A：既往≤2线治疗，无铂／无化疗间隔（PFI/TFI）≥3～12月，队列B：既往3～5线治疗，PFI/TFI≥3 月。主要研究终点是由独立评审委员会根据RECIST v1.1评估的ORR。入组患者378例，平均年龄61岁，ECOG 0分占64%，高级别浆液性癌占75%。该研究中PD-L1表达由独立评审委员会判定，PD-L1表达采用综合评分体系（CPS）。研究结果显示如下：

研究结果显示帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌安全性良好。

点评：在传统的化疗药物治疗铂敏感复发性卵巢癌ORR值约为30%～79%，治疗铂耐药复发性卵巢癌ORR为20%左右，而帕博利珠单抗单药治疗复发性卵巢癌的ORR只有8.0%，说明非选择的卵巢癌患者免疫治疗疗效并不佳。各个亚组中PD-L1表达越高患者ORR越高：CPS ≥1患者ORR为10.2%、CPS ≥10患者ORR为17%，PD-L1高表达是帕博利珠单抗单药治疗的优势人群。

未来药物研发的方向将是肿瘤免疫抑制剂联合其他药物治疗卵巢癌。例如今年SGO会议报道的TOPACIO研究帕博利珠单抗联合niraparib治疗铂耐药复发性卵巢癌，ORR可达25%，并且在有/无BRCA基因突变的卵巢癌患者中均有很好的临床疗效，这为卵巢癌的治疗提供了新的治疗思路。另外一个研发的方向是要找到更精准的肿瘤标记物，从而筛选出肿瘤免疫抑制剂治疗最佳获益人群。此次ASCO会议上也有中国医生的发言，复旦大学肿瘤医院团队会报了关于卵巢癌生物标记物的探索性研究，为肿瘤免疫单药或联合治疗提供理论基础。

免疫治疗联合PARP抑制剂

TOPACIO研究：niraparib联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌（Abs106）

PARP抑制剂 (PARPi) Niraparib已批用于铂敏感复发性卵巢癌（ROC）的维持治疗。抗PD-1单抗（如帕博利珠单抗）单药治疗ROC的有效率较低。临床前研究显示PARPi 联合抗PD-1单抗具有协同效应。

入组一线含铂方案化疗且疗效持续时间≥6个月患者，患者不再适合接受铂类治疗，既往治疗线数≤5线。niraparib每日 200 mg，帕博利珠单抗200 mg静脉注射。主要研究终点为ORR。截至2018年1月入组患者62例，可评估疗效患者60例。中位年龄60岁，既往中位化疗线数2线(范围1～5)。无铂类治疗间期(PFI)<1个月占29%，PFI 1～6个月占50%，PFI≥6 个月占21%。niraparib联合帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌，包括铂敏感复发及铂耐药/抵抗复发卵巢癌均有临床获益，分别为31%、23%和24%。在铂耐药/抵抗卵巢癌患者中，各个生物标记物亚型均有临床获益，包括tBRCAwt ORR为24%，HRDneg ORR为27%。

图片 11.png

此次ASCO会议更新了研究中mDOR为9.3个月。

图片 1.png

最常见≥3度治疗相关不良事件（TEAEs）：贫血(21%) 和血小板减少(9%)。

点评：铂耐药复发卵巢癌是卵巢癌治疗的难点，既往临床试验显示单药化疗为主治疗方式的ORR约为20%。olaparib和rucaparib已获批用于有BRCA突变复发性卵巢癌的治疗，但是对于BRCA野生型复发性卵巢癌疗效欠佳。niraparib联合帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌，包括铂敏感复发及铂耐药复发卵巢癌均有临床获益，铂耐药复发卵巢癌各个肿瘤分子学亚型都有获益，并且药安全性良好。作为一个探索性II期临床研究，初步证实了PARPi联合肿瘤免疫抑制剂适用于无论是否有BRCA基因突变或者HRD基因突变的患者。同时，此次ASCO更新了中位DOR 9.3个月，PFS数据还未公布，期待这两个药物联合应用可以让卵巢癌患者有比较好的PFS获益。

生物标志物

高肿瘤突变负荷和DNA损伤修复在卵巢癌的预后价值(Abs5512)

在多种瘤种中，DNA损伤修复 (DDR) 缺陷会导致基因不稳定性，增加肿瘤突变负荷(TMB)。但在卵巢癌患者中，TMB的预后价值、TMB与DDR间的关系尚未明确。使用TCGA数据库中434例卵巢癌全外显子组测序（WES）数据和3DMedicines公司（3D Med）92例卵巢癌的二代测序数据进行分析，探索DDR基因和TMB的关系。DDR基因包括来自同源重组修复通路（homologous recombination, HR）、范可尼贫血通路（Fanconi anemina, FA）、错配修复通路（mismatch repair, MMR）、检查点通路（Checkpoint factor，CKP）、碱基切除修复（Base excision repair, BER）五条DDR通路的21个相关基因。研究还分析了TCGA中的临床数据，以分析TMB对卵巢癌预后的影响。

TCGA cohort 434例卵巢癌患者主要为白种人，组织学类型均为浆液性卵巢癌；3DMedicines公司（3D Med）92例卵巢癌Clinical cohort均为中国人，组织学类型以浆液性卵巢癌为主（82.6%）。两组人群主要为III期和IV期的患者。发现TCGA cohort和Clinical cohort的DDR通路体系突变率分别为27.4%和29.3%。TCGA数据库最常见突变基因及其突变率如下：POLE (21%)、BRCA1 (5.1%)、 BRCA2 (4.1%)、ATM (3.0%)、FANCA (2.5%)、 PALB2 (2.3%)、FANCD2 (2.1%)和ATR (2.1%)；Clinical cohort 92例数据库最常见的突变基因及其突变率如下：BRCA1 (12.9%)、 BRCA2 (10.8%)、ATM (5.4%)、 RAD51 (3.2%)、BRIP1 (3.2%)、FANCD2 (3.2%)和PALB2 (3.2%)。相比于DDR基因野生型，携带任意1个或2个DDR基因变异与高TMB显著相关。TP53和任意1个DDR基因共突变与高TMB显著相关。高TMB与显著延长的OS (49.2个月对41个月， HR=0.77，P=0.037) 相关。此外，携带和不携带DDR基因变异中位PFS分别为19.2个月和16.7个月 (P = 0.07)，mOS 分别为54.6个月和41.5个月 (P = 0.02)。本研究中，无论是TCGA cohort还是Clinical cohort，DDR变异均与TMB升高显著相关；此外，在TCGA cohort中，DDR变异或者TMB高的卵巢癌患者具有更好的预后。这些发现提示DDR变异的卵巢癌患者表现出更高的基因组不稳定性，可能对免疫治疗更为敏感。

点评：肿瘤免疫抑制剂在卵巢癌中的初步研究结果显示，免疫单药治疗有效率在8.0%～15%，并不如在其他癌种中看到的那么高。因此，如何利用有效的生物标记物来筛选对免疫治疗敏感人群就非常重要。MSI和TMB是目前潜在的免疫治疗生物标记物，TMB越高，可能提示肿瘤具有比较高的免疫原性，对免疫治疗的应答会更好。HR是DDR的重要通路之一，目前的研究也显示卵巢癌患者中HR通路相关基因突变如BRCA基因突变也占到了相当大的比例。这是一个样本例数偏少的探索性研究，后续需要更大样本前瞻性研究去证实该研究结果，期待可以通过筛选肿瘤免疫标志物找到免疫治疗最佳获益人群。