黑色素瘤以发病率低、死亡率高、治疗难度大而被称之为“癌中之王”，而晚期黑色素瘤更被称为是“不能治疗”疾病。世界范围内恶性黑色素瘤发病率呈逐年上升的趋势，而近几十年来，以化疗为主的标准治疗对这类疾病却捉襟见肘。
近年来，新出现的分子靶向治疗对部分存在靶点突变的患者也能起到一定的效果[1]。在扩大获益人群和高效低毒药物的呼声中，免疫治疗应运而生，作为新而有效的治疗手段为肿瘤患者带来了新的希望，恶性黑色素瘤的免疫治疗更是走在了其他瘤种的前面，成为免疫治疗的前驱。
一、抗CTLA-4单抗——恶黑免疫治疗的初步探索
作为一种针对CTLA-4的单克隆抗体，伊匹木单抗（Ipilimumab）在2011年获得FDA批准，成为第一个被批准并明确指出可以用于转移性黑色素瘤的免疫检查点抑制剂，从而开启了免疫治疗恶性黑色素瘤的新时代。在一项有关伊匹木单抗治疗恶性黑色素瘤的头对头比较一线伊匹木单抗和安慰剂疗效的研究显示，两组间的总体生存时间存在显著性差异，但是只有少部分病人获得了完全疗效[2]。基于一项包含951名病人的随机临床研究结果，伊匹木单抗目前在美国已经获批用于高风险Ⅲ期黑色素瘤的辅助治疗，但是该项研究同时也发现伊匹木单抗会带来相当严重的毒副作用，90%的病人都出现了免疫相关不良反应，42%为3到4级的不良反应，并且有五名患者因此死亡[4]。伊匹木单抗的地位也因此备受挑战。
二、PD-1单抗——恶性黑色素瘤治疗的新希望
由于较高的药物相关不良反应发生率、较低的客观缓解率以及高昂的价格，使得伊匹木单难挑大梁成为适合所有恶性黑色素瘤患者的主要治疗方式。与此同时，PD-1的临床研究证如火如荼进行。PD-1抑制剂的研究目前主要集中在MSD和BMS这两家公司，而MSD公司的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）目前已经进行了包括单药治疗和联合治疗在内的多项临床评估，结果均人欢欣鼓舞。
KEYNOTE-001是一项大型开放标签、多中心扩展的Ib期临床研究，纳入接受过治疗和初次治疗的晚期黑色素瘤患者173例，初步数据分析显示2mg/kg剂量组和10mg/kg剂量组患者的ORR均为26%，且药物耐受性良好。基于KEYNOTE-001的数据，Pembrolizumab于2014年9月获批用于晚期黑色素瘤的治疗。
在II期临床研究KEYNOTE-002中，540名患者在使用伊匹木单抗治疗后随机接受帕博利珠单抗治疗（每三周2 mg/kg或10mg/kg）或化疗。三个治疗组6个月的无进展生存率分别为34%、38%和16%，客观有效率分别为21%、26%和4%。在治疗相关不良反应方面，帕博利珠单抗的治疗组不良反应的发生率为11%～14%，而化疗组为26%[3]。帕博利珠单抗较化疗疗效跟好，毒副反应发生率更低。
Ⅲ期临床研究KEYNOTE-006头对头比较了帕博利珠单抗和伊匹木单抗的疗效，研究发现帕博利珠单抗在未经治或经治的晚期黑色素瘤患者中具有更持久的抗肿瘤活性。在完成2年帕博利珠单抗治疗的患者中，86%在20个月时未继续进展。且在第二个疗程的治疗当中，帕博利珠单抗也是安全的，同时可以为病人提供持久的抗肿瘤疗效[7]。
三、最有力的代言，卡特总统抗癌成功！
美国前总统詹姆斯·厄尔·卡特使用帕博利珠单抗抗癌成功的案例更是证明了免疫检查点抑制剂疗效的无限潜能。2015年5月，卡特总统被确诊为肝癌，8月份进行手术切除时，医生在卡特的脑部发现了4处黑色素瘤转移灶。然而在接受了帕博利珠单抗的治疗后，疗效显著，同年12月份他就能够从新回到教堂给学生们上课。2016年2月3日，卡特总统公开宣布肝脏和大脑中的癌细胞已经完全消失。总统抗癌成功示例影响深远，也使免疫点抑制剂逐渐走入大众的视野，为人们所熟知。
四、值得期待，免疫治疗将在ASCO上大放异彩
KEYNOTE-001数据自2011年初次发布，期随访数据也在逐年更新，而今年KEYNOTE-001将在ASCO上首次公布最新的5年随访数据。已有数据显示接受帕博利珠单抗治疗的患者的5年总体生存率为34%，其中初治患者5年总体生存率高达41%。该研究是目前帕博利珠单抗治疗肿瘤随访时间最长的，确认了帕博利珠单抗用于晚期黑色素瘤治疗不仅持久有效而且十分安全[4]。ASCO现场将为我们揭晓更多细节，让我们拭目以待。
ASCO序幕即将隆重揭开，相信更多高级别强有力的证据将会进一步推动恶性黑恶色素瘤免疫治疗的发展，低毒高效地延长患者总生存，为广大患者带来新的希望，让我们一起期待今年ASCO的精彩内容。
1. Recent developments and obstacles in the treatment of melanoma with BRAF and MEK inhibitors.Wahid M1, Jawed A1, Mandal RK1, Dar SA2, Akhter N3, Somvanshi P4, Khan F5, Lohani M6, Areeshi MY1, Haque S7.Crit Rev Oncol Hematol. 2018 May;125:84-88. doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.005. Epub 2018 Mar 19.
2. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, Lebbe C, Baurain JF, Testori A, Grob JJ, Davidson N, Richards J, Maio M, Hauschild A, Miller WH Jr, Gascon P, Lotem M, Harmankaya K, Ibrahim R, Francis S, Chen TT, Humphrey R, Hoos A, Wolchok JD N Engl J Med. 2011 Jun 30; 364(26):2517-26.
3.Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial.Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, Hodi FS, Schachter J, Pavlick AC, Lewis KD, Cranmer LD, Blank CU, O'Day SJ, Ascierto PA, Salama AK, Margolin KA, Loquai C, Eigentler TK, Gangadhar TC, Carlino MS, Agarwala SS, Moschos SJ, Sosman JA, Goldinger SM, Shapira-Frommer R, Gonzalez R, Kirkwood JM, Wolchok JD, Eggermont A, Li XN, Zhou W, Zernhelt AM, Lis J, Ebbinghaus S, Kang SP, Daud A Lancet Oncol. 2015 Aug; 16(8):908-18.
4. http://abstracts.asco.org/214/CatView_214_S.htm
相关阅读
【NEJM&AACR】黑色素瘤辅助治疗重大进展KEYNOTE-054：帕博利珠单抗降低复发风险43%
【2018 AACR】CT001: EORTC 1325-MG/Keynote 054 III期双盲研究：黑色素瘤患者完全切除后使用Pembrolizumab的疗效和安全性
苏公网安备32059002004080号
