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【NEJM&AACR】免疫治疗突破天花板：nivolumab进军肺癌新辅助领域结果积极

2018年04月18日

编译：Jenny

来源：肿瘤资讯

迄今为止，nivolumab和其他PD-1/PD-L1抑制剂仅仅在转移或晚期非小细胞肺癌中中报道，近期新英格兰医学杂志发表了一项nivolumab在早期非小细胞肺癌中的小规模预实验，虽然是一项只有22例患者研究，但其意义重大，显示PD-1抑制剂可能在早期NSCLC中会有所作为，这是PD-1抑制剂在早期肺癌的第一项研究。4月16日，这项研究结果在AACR大会公布同时于新英格兰杂志在线发表。

背景

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，阻断程序性死亡受体1（PD-1）表现出良好抗肿瘤活性，可使肿瘤退缩和延长生存。早期非小细胞肺癌患者需要更有效的治疗方式，IA期五年生存率约50％，IIIA期下降至约20％，且大多数患者术后易复发。围手术期以铂类为基础的化疗的生存率比单纯手术治疗仅提高5.4％，但却带来超过60％的3级或以上毒性反应。早期肺癌患者PD-1通路阻滞会引起宿主免疫适应性升高和肿瘤异质性减少，可能会增强抗肿瘤效果。新辅助免疫疗法具有良好前景，因为原发性肿瘤可作为扩增和激活肿瘤特异性T细胞的抗原来源，对微小转移进行系统监测。

方法

符合条件的患者年龄在18岁或以上，可手术切除的I、II或IIIA期非小细胞肺癌NSCLC。ECOG评分为0或1分（5分量表，分数较高表示较严重的残疾），器官功能正常和足够的肺功能。这项单臂试验在美国的两个医疗中心进行，术前给予两剂PD-1抑制剂nivolumab。nivolumab（剂量为每千克体重3 mg）每2周静脉内给药1次，计划在第一剂给药后约4周进行手术。

研究的主要终点是安全性和可行性，关键次要终点和探索终点是肿瘤病理缓解、程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达、突变负荷和突变相关的新抗原特异性T细胞应答。可行性定义为计划手术延迟不超过37天（例如计划7天后手术，延迟>30天）。在安全性RUN-IN阶段，在最后一次nivolumab剂量给药后（或手术后第30天），对最初入组的6名患者进行90天随访观察3级或4级围手术期不良事件。为了深入探索抗肿瘤免疫应答，该研究随后扩展到全部接受肿瘤切除的20位患者。

持续监测副作用、不良事件和可行性。我们假设如果手术延迟的概率超过25％的患者达到90％或更高，那么治疗就不可行。如果3级或4级毒性影响的风险超过25％，则可能性为70％或更高，我们则判定为治疗不安全。采用反向Kaplan-Meier方法来计算中位随访时间。采用Kaplan-Meier方法计算手术当日至疾病复发或死亡的无复发生存期（RFS）。

结果

患者特征

从2015年8月至2016年10月纳入22名患者，均接受至少一剂nivolumab。这些患者中有21人符合研究的入排标准。其中62％为腺癌，81％为II期或IIIA期疾病，86％为现在吸烟或曾吸烟者。一名患者入组后被发现为小细胞肺癌，已停止研究治疗。

表 1 入组患者基线特征

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安全性和可行性

nivolumab新辅助治疗的毒性反应与之前报道一致。22名患者中有5名（23％; 95％CI，7.8〜45.4）发生任何等级的治疗相关不良事件，只有一个事件为3级或以上级别。在22名患者中，20名接受了两剂计划剂量的nivolumab，一名发生3级肺炎的患者仅接受一次nivolumab剂量后进行简单的手术切除，另一名患者根据研究方案被认为不适合本研究。没有发生方案所定义的与治疗相关的手术延迟。第二剂nivolumab与手术的中位间隔时间为18天（范围11至29天），21位符合条件的患者中有20位（95％）接受了完整的肿瘤切除。手术中1例IIIA期非小细胞肺癌患者发生气管侵犯，因此无法进行完整的肿瘤切除。

临床疗效

在21名可评估放射学结果的患者中，2名患者（10％）部分应答，18名（86％）疾病稳定，1例（5％）疾病进展。20例接受了手术切除的患者中，8例（40％）临床分期到病理分期发生降期。术后中位随访时间12个月（范围0.8〜19.7），20例（80％）手术切除的患者中有16例存活且无复发。本次数据分析时尚未达到中位无复发生存期。18个月的无复发生存率为73％（95％CI，53至100）。

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图 1 Nivolumab新辅助治疗后放射学和病理学反应情况

新辅助PD-1阻断后的病理结果

20个切除肿瘤中的9个（45%，95％CI，23〜68）出现明显病理缓解。在治疗前有15个患者进行了病灶穿刺评估PD-L1表达情况，PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤均有缓解。病理缓解与治疗前肿瘤突变负荷显著相关。有12名患者的手术组织病灶进行全外显子组测序，分析肿瘤突变负荷（TMB）的状态。平均每个肿瘤鉴定出了92个基因突变，包含TP53、KRAS、CDKN2A和NOTCH1和RB1。在接受评估的9例患者中，8例患者在PD-1阻断后，肿瘤和外周血中发现T细胞克隆数量系统性增加。治疗后2至4周，病理评估显示完全缓解的1个原发肿瘤，来自其中的突变相关的新抗原特异性T细胞克隆在外周血中迅速扩增；这些克隆中的一部分克隆在给予nivolumab之前未检测到。

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图 2 新辅助PD-1阻断治疗应答的病理评估

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图 3 PD-1阻断治疗突变负荷与病理应答之间的关系

结论

nivolumab新辅助治疗副作用较少，未导致手术推迟，在45%的切除肿瘤中诱导了明显病理缓解。肿瘤突变负荷可预测PD-1阻断后的病理缓解。治疗诱导了外周血中突变相关的新抗原特异性T细胞的克隆扩增。

参考文献

Patrick M. Forde, B.Ch., Jamie E. Chaft, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. NEW ENGL J MED 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1716078

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师