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【Ann Oncol】RET融合能否成为结直肠癌下一个 “明星”分子

2018年04月17日

编译：wrangx

来源：肿瘤资讯

RET融合在肠癌发生率为7.6%，优势人群为右半结肠癌、MSI-H、RAS/BRAF野生型患者，作者建议对优势人群进行RET基因常规检测，因为RET融合预后价值明确且是潜在治疗靶点。RET抑制剂在甲状腺癌和肺癌治疗上取得成功，能否在肠癌上取得突变，还要拭目以待。

检测RET融合可能改善患者预后

随实体瘤测序深度的增加新基因不断被发现。染色体重排导致融合基因，激酶活性增加促进肿瘤生长和细胞生存。融合基因如ALK、 ROS1、RET、NTRK1/2/3、FGFR1/2/3、BRAF、CRAF和 PRKCA/B等，在不同肿瘤频率和分布不同，针对性靶向药物正在研发中。ALK、 ROS1、 RET、 NTRK3、BRAF和RSPO1为结直肠癌（CRC）常见的融合基因，多见于没有BRAF和RAS突变、MSI-H患者，总体发生率不足1%，组成CRC新的癌基因 “成瘾”亚型。Pietrantonio等报道了RET融合mCRC患者临床、病理和分子特征。FISH和免疫组化法筛选RET融合，在315例样本中，发现RET融合24例 (7.6%)。研究最大发现是RET融合CRC多见于右半结肠、老年、RAS和BRAF野生型及MSI-H，可以考虑作为新的CRC亚型。尽管RET融合并不常见，但在优势人群（右半、MSI-H、RAS/BRAF野生型）RET融合发生率超过三分之二。另外RET融合为预后指标，融合阳性患者死亡风险是RET融合阴性患者的四倍。研究者认为检测RET融合，使用RET抑制剂可能改善该类患者传统治疗预后不佳的现状。

RET抑制剂已在其他实体瘤治疗上取得成功

RET为原癌基因编码的跨膜酪氨酸激酶区受体，基因突变或融合激活RAS/MAPK，PI3K/AKT 或 JNK等下游信号通路促进肿瘤生长和细胞存活。RET改变在实体瘤发生率小于2%（突变占38.6%、融合占30.7%，扩增25%、其他重排3.4%）在甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌中高达80%患者伴有RET改变，而在其他实体瘤中发生率较低。RET融合和突变在肺腺癌发生率(5.6%)、卵巢上皮癌（7.4%）或唾腺腺癌（6.5%）。RET融合伴侣很多，以CCDC6和NCO4为最常见类型（COSMIC数据库）。在Pietrantonio等报道中发现了TNIP1-RET 和SNRNP70-RET两种新的融合形式。近10年来多靶点RET激酶抑制剂发展很快，FDA和EMA批准Vandetanib和卡博替尼用于转移或不可切除甲状腺髓样癌。VEGFR2、EGFR 和RET抑制剂Vandetanib治疗甲状腺髓样癌较安慰剂显著延长PFS（HR0.46，95% CI0.31~0.69）。MET、VEGFR1-2 和 RET抑制剂卡博替尼也看到类似结果，在EXAM试验中卡博替尼导致较安慰剂显著延长PFS（11.2个月对比4.0个月，P＜< 0.001）。有趣的是，在RET M918T阳性肿瘤中vandetanib和卡博替尼的有效率更高（在研究人群中有效率分别为56.5%和 35.7%），卡博替尼显著提高PFS(13.9月对比 4.0月, P< 0.0001) 和OS（44.3月对比 18.9月, P = 0.03）。MTK抑制剂索拉菲尼、乐伐替尼治疗放射碘抵抗甲状腺癌III期研究获得研究，陆续会被批准，在肺癌中，II期临床研究卡博替尼或vandetanib总体有效率可达47%。在右半结肠、MSI-H和RAS/BRAF野生型中可融合RET融合患者，既往其他融合基因如ALK/ROS1/NTRK1也有类似临床分子特点。CRC伴基因重排预后较差，一般治疗不敏感。对其他非肠癌MSI-H肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌，可进一步研究基因融合，可能会出现类似现象。

肠癌RET治疗的获益需要临床和真实世界研究数据验证

治疗上，从甲状腺癌和肺癌II 和 III 期临床研究阳性结果推测，肠癌RET阳性肿瘤也可能从RET治疗中获益。鉴于发生率很低，进行临床研究缺乏可行性，抗肿瘤疗效数据常来自早期试验、真实世界数据或病历报道。目前实体瘤篮子研究正在进行（NCT02272998、 NCT03157128, NCT03194893、NCT02450123、NCT03037385、NCT01877811），进一步研究除甲状腺癌和肺癌以外治疗其他RET阳性肿瘤的活性。图片1.png

图1：基因融合肠癌检测和治疗流程

总结，深度测序技术（RNA测序和NGS）在CRC及其他肿瘤中发现基因融合，需要评价包括RET融合在内基因重排的作用，特别是在MSI-H无驱动基因改变CRC中，（图1）。这类患者可能从酪氨酸激酶抑制剂中获益，需要在临床研究或真实世界研究中得到证实。

参考文献

RET-fusions: a novel paradigm in colorectal cancer. Annals of Oncology. 10 April 2018 Online.

RET fusions in a small subset ofadvanced colorectal cancers at risk of being neglected. Ann Oncol 2018; 29:doi.org/10.1093/annonc/mdy090

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师