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【2018 AACR】 LB-108:从可再生多能细胞中产生现成的无TCR的CAR靶向细胞毒性T细胞用于癌症免疫治疗

2018年04月18日
编译:biubiugirl
来源:肿瘤资讯

美国癌症研究协会(AACR)成立于1907年,是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。2018年AACR年会即将于4月14至18日在芝加哥举办,今年的主题为“Driving Innovative Cancer Science to Patient Care”。在本次AACR年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究,肿瘤资讯带您先睹为快。

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【摘要】

基因工程T细胞正处于新兴的科学突破浪潮的前沿,其致力于利用免疫系统的力量治疗癌症和其他免疫性疾病。也许迄今为止最引人注目的临床成果,是将自体的嵌合抗原受体(CAR)治疗用于难治性B细胞性急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床试验,其疗效已经得到证实,据报道有大部分患者获得了完全缓解。然而,尽管过继性CAR-T细胞治疗具有很大的前景,但仍然存在迫切的挑战,主要在于要确保多参数的基因工程T细胞免疫治疗能够成功获得,同时是经济有效并且品质始终如一的,最好还能实现基本的商业化以大规模支持广大患者。

人类诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的T细胞可以作为用于多种治疗的定义明确的程序性CAR-T细胞的可持续供给的独特代表。我们之前已经描述了一种新型平台以便在单细胞水平上促进hiPSC的多基因位点特异性工程化,从而建立高度特征的种源细胞库,然后可以重复地应用于阶段特异性淋巴细胞的定向分化过程,从而可再生而且可靠地产生基因工程的细胞毒性T细胞。

在此,我们展示了FT819的临床前期研究数据的第一部分,这是首个现成的hiPSC衍生的CAR-T细胞产品。为了产生FT819,在内源性调控元件的转录控制下,我们成功地将外周血衍生的T细胞的重编程基因与靶向插入CD19 CAR的T细胞受体α(TRAC)位点联合,以产生单细胞衍生的克隆性TRAC-靶向的表达CAR的 hiPSC种源细胞系。该克隆具有多能性(> 95%SSEA4 / TRA181)并且包括了TRAC位点的双等位基因破坏。在阶段特异性分化过程中,hiPSC细胞系可以准确可靠地转化为CD34阳性细胞,然后在TCR不表达的情况下继续分化为具有一致CAR表达(95 +/- 5%)的CD8阳性细胞,消除了GvHD的可能性。体外功能研究证实FT819可引起对CD19抗原攻击有效的细胞毒性T淋巴细胞应答,主要通过产生效应细胞因子(IFNg,TNFα,IL2)、去颗粒(CD107a / b,穿孔素,粒酶B)、增殖(> 85%进入细胞周期)和活化标记CD69和CD25的上调实现。重要的是,FT819以抗原特异性的方式靶向肿瘤,通过CD19+细胞的裂解试验证明如此,而非CD19-、Raji和Nalm6肿瘤细胞系。总之,FT819具有一种安全有效的现成细胞毒性CAR-T细胞产品的前景,这种细胞毒性CAR-T细胞产品可通过类似于生物制药的可再生和高度重复的过程产生。

责任编辑:肿瘤资讯-贾老师