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【AACR精彩内容抢先看】帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合化疗的KEYNOTE-189研究将重磅发布

2018年04月13日
编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

美国癌症研究协会(AACR)成立于1907年,是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织,会员包括来自美国和其他60多个国家的24000多名实验室、成果转化研究和临床领域的科学家,他们活跃在肿瘤研究的所有领域。一致致力于通过研究、教育和交流来履行在全世界范围预防和治愈癌症的使命。AACR对于推动全球肿瘤事业的发展和进步具有重大的意义和影响力,我们所熟知的ASCO会议即是1964年由AACR发起的,以报告和交流肿瘤临床研究为重点的国际临床肿瘤学会议。AACR会议如今已走过1个多世纪,关注的方向从最开始的基础研究,逐渐扩展到强调基础、临床与其他领域交叉的协作从而推动癌症的预防和诊疗的持续发展。2018年AACR年会即将于4月14至18日在芝加哥举办,今年的主题为“Driving Innovative Cancer Science to Patient Care”。在本次AACR年会上将迎来多项肺癌免疫治疗的重磅研究。在4月16日上午的肺癌免疫进展专场上,帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合化疗的III期KEYNOTE-189研究将作为本专场的第一项研究发布。

 KEYNOTE 021队列G研究回顾

免疫检查点抑制剂联合化疗有协同作用,经细胞毒化疗杀灭的肿瘤细胞可能使免疫系统暴露于高水平的肿瘤细胞抗原之中;PD-1/PD-L1抑制剂激活了肿瘤特异性T细胞免疫,进而引起更多持续性免疫应答。KEYNOTE 021 是一个多队列的II期研究,队列G入组了初治的EGFR和ALK野生型的IIIB-IV期非鳞NSCLC。研究根据PD-L1表达水平(<1% vs. ≥1%)进行分层,患者随机1:1随机分配接受4个周期培美曲塞卡铂化疗±帕博利珠单抗 24个月,两组患者都可以选择接受培美曲塞单药的维持治疗,单独化疗组的患者允许进展后交叉接受帕博利珠单抗单药治疗。主要研究终点为ORR。研究共入组了123例患者,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为60例和63例。

2016年11月,KEYNOTE 021队列G的初步研究结果发表在《Lancet Oncology》杂志上。帕博利珠单抗联合化疗组和单独化疗组的ORR分别为55%和29%,P=0.0016;且联合组的PFS也显著更优PFS(HR=0.53;P=0.0102);相比于单独化疗组,联合组的耐受性也是非常好的,两组3度或以上的治疗相关不良事件(AE)的发生率是相似的,联合组和单独化疗组分别为39%和26%;因治疗相关AE停药的患者比例分别为10% vs 13%。基于KEYNOTE-021的数据,2017年5月,FDA批准了联合帕博利珠单抗培美曲塞卡铂用于非鳞NSCLC一线治疗(不需要进行PD-L1检测)。 

在2017年ASCO年会上,进一步报道了这一队列后续更新随访5个月的数据。截至2016年12月31日,中位随访时间为14.5个月(范围:0.8-24.0)。化疗组进展的患者,75%(36/48)接受了后续的抗PD-1或PD-L1单抗治疗。更新的数据显示,帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的ORR分别为56.7%(95% CI 43.2%-69.4%)和30.2%(95% CI:19.2%-43.0%),P=0.0016。中位的DOR分别为未达到(范围,1.4+-18.6+)和16.2 个月(范围,2.8-20.7+)。此外,帕博利珠单抗联合化疗组的PFS亦显著更长HR=0.49(95%CI:0.29-0.83, P = 0.0035)。预估12个月的PFS率分别为 56% vs 34%。帕博利珠单抗联合化疗组和单独化疗组的死亡人数分别为16人 和23人,两组的mOS均未达到,HR= 0.69(95% CI:0.36-1.31,P= 0.13),预估12个月的OS率分别为76%和69%。

2017年ESMO年会上,进一步更新了随访数据。帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的ORR分别为56.7%和31.7%,P=0.0029;mPFS分别为19个月和8.9个月,HR=0.54(95%CI:0.33-0.88),P=0.0067;mOS分别为未达到和20.9个月,HR=0.59(95%CI:0.34-1.05),P=0.03。与既往分析一致,帕博利珠单抗联合化疗组的ORR及PFS的仍观察到有显著改善,此外,OS的HR也不断改善,首次分析OS的HR为 0.9(中位随访时间10.6个月),2017年ASCO更新的HR为0.69(中位随访时间14.5个月);在此次分析中,中位随访18.7个月后,OS的HR为0.59。

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随着随访时间延长,OS获益增加,虽无统计学差异,这可能与化疗组患者后续交叉接受抗PD-1/PD-L1抑制剂的患者比例较高有关(约75%)。 II期的研究数据提示帕博利珠单抗联合化疗为一线晚期NSCLC带来获益,但仍需要III期研究的进一步确认。此外,解读II期探索性研究数据时要谨慎,不同临床试验之间研究指标的绝对值不宜直接进行横向比较,而是要综合评估各研究组间的疗效相对值(比如HR值)及是否达到统计学假设。

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KEYNOTE-189研究是免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的第一个III期研究,据悉,KEYNOTE-189研究的达到了PFS和OS终点,详细的结果期待AACR大会的进一步报道。