2018年3月30日-4月1日“第九届中国肿瘤介入与微创治疗大会（CCIO 2018）”在广州隆重召开。本次大会汇聚了国内多位肿瘤介入与微创领域的领军人物，来自全国的肝癌介入专家济济一堂。在此盛会上特设百时美施贵宝免疫治疗卫星会，来自浙江省肿瘤医院的邵国良教授和曾晖教授分别为我们介绍了晚期肝细胞癌的免疫治疗最新进展和安全性管理经验，肿瘤资讯为您分享会议精彩内容。
据数据显示，中国肝癌发病率居第4位，死亡率居第3位。多数患者起病时已是中晚期，中位生存期仅1年左右，以系统药物治疗为主。但是，继索拉非尼后多项靶向新药研究失败，十年以来仅有瑞戈非尼获得CFDA批准，肝癌亟待新的有效药物出现。基于CheckMate 040 研究二线队列的数据，2017年9月23日FDA批准nivolumab二线治疗HCC，是首个且唯一一个在此适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物，开启了肝癌免疫治疗新篇章。
在2018 CCIO年会上，邵国良教授和曾晖教授为我们介绍了晚期肝细胞癌的免疫治疗最新进展和安全性管理经验，免疫治疗可谓“攻守兼备”，治疗有效率高，生存期延长，可谓“能攻”；免疫治疗尽管毒性谱与化疗、靶向治疗，但总体不良事件发生率低且已积累大量管理经验，可谓“能守”。
邵国良教授—晚期肝细胞癌的免疫治疗新进展
邵国良教授介绍到：自1990s发现疫检查点抑制剂以来，已极大地改变了黑色素瘤、肾癌、肺癌等肿瘤的治疗方式。现在免疫治疗途径主要是免疫检查点抑制剂 ，PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路激活T细胞抗肿瘤效应，T细胞反应成为HCC治疗的新策略。免疫检查点抑制剂是医学上一个非常热的热点，它主要增强T细胞活化和恢复T细胞杀伤反应，这点有别于靶向药物和化疗药物，也有别于射频等物理治疗，是全新的理念和途径。
Checkmate040是一项1/2期开放、多中心、单臂研究，分为两个队列，分别为未接受索拉非尼治疗的一线治疗队列和既往接受索拉非尼治疗的二线治疗队列，两个队列均有剂量递增和剂量扩展两个阶段，主要终点评估nivolumab（PD-1抑制剂）的安全性和ORR，次要终点评估疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）以及总生存（OS）等。两个队列均入组HBV感染和HCV感染的患者，也包括两者都未感染的患者。总共纳入262例患者，未接受索拉非尼的一线治疗80例，既往接受索拉非尼的二线治疗182例。
研究结果显示
• 从有效率来讲，总体人群ORR 14%~23%，未接受索拉非尼治疗疾病控制率DCR 54%，接受过索拉非尼治疗55%。这样的有效率和疾病控制率还是非常高的。
• 从长期获益上来讲，未接受过索拉非尼治疗OS达到28.6个月，达到了2年4个月，我们都知道晚期肝癌的2年生存率是非常低的，所以这个结果非常令人鼓舞，接受过索拉非尼治疗OS为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组），获益也非常不错。
• 从缓解时间上来讲，持续缓解时间达到一年半左右，这个时间是比较长的。
• 从安全性上来讲，临床医生们可能更关注它的毒性，从临床研究来讲，我们第一考虑的应该就是安全性。Nivolumab的3/4级不良反应，未接受索拉非尼队列29%，既往接受索拉非尼队列18%。这个数字是非常低的，我们知道3/4级毒性在靶向药物里面还是非常多见的。从肝脏毒性来看，本身肝癌的病人肝功能都不好，如果有明显的肝脏毒性，这个药就不适合治疗肝癌，从这个研究的结果上来看，Nivolumab的肝脏毒性也很少。
• 另外近期柳叶刀杂志发表的一篇关于心脏毒性的报道引起了大家的注意，可以看到PD-1抑制剂治疗相关性心肌炎病例数在升高，当然这只是一篇文章的报道。可以看到另一篇2016年新英格兰杂志的报道，在17620例接受nivolumab单药治疗的患者中，10例（0.06%）发生了任意程度的心肌炎，其中1例（<0.01%）患者发生了致死性心肌炎。0.06%的比例告诉我们心肌炎发生比例是非常小的，其实平时我们使用的地塞米松也可能会发生非常大的毒性，但是一旦发生还是比较严重，所以需要引起我们平时的重视。
• 人种方面，大家特别关心亚洲患者和中国患者的疗效，Checkmate040研究包括中国人在内的亚洲患者占全部病例近50%，其疗效与全球患者无差别。
• 年龄方面，根据中国权威流行病学数据，肝癌发病年龄高峰期在80-84岁，可见我们要非常关注老年人的安全性及疗效。CheckMate 040研究显示不同年龄段生存期并无区别，超过75岁患者总生存为19.9个月，18个月的生存率为57% ；而安全性方面，超过75岁患者3/4级治疗相关AE为13%，低于整体人群。
• 生物标志物方面，CheckMate 040显示PD-L1的表达状态与客观缓解率的获益无关。如果这点能够得到大宗病例进一步证实，对我们将来的治疗也是非常有帮助的。
Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期Checkmate-459临床研究目前正在进行中，期待III期研究结果能重复I/II期研究的良好疗效和安全性。
同时今年ASCO GI也报道了另一个PD-1抑制剂Pembrolizumab用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的有效性和安全性：KEYNOTE-224研究。总人数是104例，ORR是16.3%，DCR是61.5%，中位PFS是4.8个月，中位OS还未达到，这进一步说明了PD-1抑制剂在肝癌中的良好疗效。
目前多种免疫相关性生物标记物正在研究中，仍缺乏具有临床意义的生物标记物，PD-1/PD-L1作为HCC的生物标记物的作用不明确，需要探索HCC免疫相关性生物标记物。联合治疗是未来重要研究方向，包括免疫联合免疫，免疫联合介入、免疫联合化疗、免疫联合靶向、免疫联合放疗等等。未来免疫治疗可能会出现在HCC治疗的各个阶段。
曾晖教授—免疫检查点抑制剂相关不良反应管理
曾晖教授从以下四点介绍了免疫相关不良反应（irAE）的特点和管理。
1. 免疫相关不良反应(irAE) 的发生机制
2. irAE发生率和特征
3. irAE管理原则
4. 临床实践中的热点问题
• 在irAE的发生机制方面，传统的肿瘤治疗方法是直接杀伤肿瘤细胞，免疫抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，所以免疫治疗的不良反应谱与化疗、靶向也不同。
• 在irAE的发生率和特征方面，主要有以下几个特点：
− irAE发生率低：3/4级少见（< 5-10%）。相对常见的irAE包括：皮肤，肺，胃肠道，肝脏，内分泌；罕见的irAE包括：神经系统，心脏，肾脏等
− 不同瘤种发生irAE的类型不同。
− 大部分irAE是可逆的。根据Nivolumab FDA说明书（2018年1月9日版本），Nivolumab治疗多瘤种患者（n=1994）的过程中，大部分irAE可以得到完全解决。
− 各大HCC研究中，PD-1抑制剂单药治疗相关不良反应发生率低于靶向治疗，耐受性良好。
• 在irAE的管理原则方面，目前有NCCN、ESMO和SITC的irAE管理指南可以遵循，根据这些指南的精神，可以得出管理原则如下：
需要注意的是，发生AE时，靶向药物需酌情减量，Nivolumab不减量。
irAE早期诊断及适当管理对I-O治疗至关重要，管理上重视监测、预防、评估、检查和治疗五个方面。
• 在临床实践热点问题方面，曾晖教授介绍了以下4个热点问题：
− 慢性乙肝和丙肝病毒感染时发生irAE：同样安全
− irAE与免疫检查点抑制剂疗效的相关性：存在争议。但黑色素瘤免疫治疗的meta分析当中表明：目前比较明确的是白癜风与疗效密切相关，发生白癜风的患者PFS和OS都要显著优于不发生白癜风的患者。
− 既往曾出现irAE的患者再次I-O治疗，需要密切监测，大部分患者再次出现相同或新的irAE能够恢复
− 接受激素治疗患者的疗效：无影响
最后，曾晖教授总结如下：
• 免疫抑制剂治疗不同于传统化疗和靶向治疗，故毒性谱不同 ；
• 多项研究表明irAE是由于T细胞组织浸润而导致的独特毒性反应 ；
• 不同类型的免疫抑制剂、不同瘤种发生的irAE不同，多数可逆，且不同系统出现irAE的时间不同，缓解时间亦不同 ；
• 对于irAE的处理，早发现早治疗是关键。
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