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胃肠道肿瘤免疫治疗生物标志物：从临床常规到新兴预测指标的梳理

03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现深刻改变了胃肠道肿瘤的治疗格局，但患者间疗效的显著差异提示，生物标志物驱动的精准筛选至关重要。本文聚焦这一核心议题，系统梳理了当前生物标志物检测的临床应用现状及新兴预测指标的研究进展。这一议题直击当前胃肠道肿瘤精准治疗的核心问题——如何在异质性显著的患者群体中识别真正能从免疫治疗中获益的人群，对于优化治疗决策、避免无效治疗、提升患者生存结局具有重要的临床指导意义。

临床常规生物标志物检测：核心指标与指南推荐概览

当前胃肠道肿瘤免疫治疗领域已建立起以微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI/MMR）、PD-L1 CPS、肿瘤突变负荷（TMB）及POLE/POLD1突变为核心的生物标志物检测体系。根据NCCN及ESMO指南的推荐，结直肠癌患者在一线治疗前应进行MMR/MSI状态检测，该指标已被ESMO指南列为ESCAT I-A级证据；胃癌及胃食管结合部腺癌患者则需同时评估PD-L1 CPS及MSI状态，其中CPS被ESMO指南列为ESCAT I-A级证据，MSI为ESCAT I-B级。食管鳞癌患者一线治疗前推荐进行CPS及MSI检测（NCCN指南）。值得注意的是，不同癌种、不同治疗线数对生物标志物的检测要求存在差异，临床实践中需综合考虑药物适应症要求、当地医保政策、检测可及性及组织样本获取等多重因素。

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在围手术期治疗领域，生物标志物检测的应用范围正在拓展。对于T4b或体积较大、无法切除的结肠癌患者，新辅助治疗前NCCN指南推荐检测MMR/MSI、POLE/POLD1突变及TMB（阈值>50 mut/Mb）；直肠癌新辅助治疗同样遵循类似原则。胃癌及胃食管结合部腺癌在cT2及以上分期时，若计划采用化疗联合免疫治疗，则需进行CPS检测；若考虑单药免疫或双免疫治疗，则需评估MMR/MSI状态。

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MSI/MMR检测：生物学机制、检测方法与一致性评估

微卫星是分布于人类基因组中的短串联重复序列，由于DNA聚合酶滑移容易产生复制错误。正常情况下，由MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四种蛋白组成的错配修复系统可识别并修复这些错误；当任一蛋白功能缺失时，即导致错配修复缺陷（dMMR），表现为微卫星区域的高度不稳定性（MSI-H）。这种缺陷可为遗传性（如Lynch综合征）或散发性（通常由MLH1启动子高甲基化引起），其共同特征是肿瘤呈现高突变负荷及丰富的新抗原表达，从而对免疫检查点抑制剂（ICI）具有良好的应答潜力。

从检测方法学角度，MMR状态通过免疫组化（IHC）检测四种错配修复蛋白的表达来评估，而MSI状态则可通过PCR或二代测序（NGS）平台分析微卫星位点的长度变化来判定。多项大型研究证实，两种检测方法在胃肠道肿瘤中具有较高的一致性。例如，一项纳入3228例结直肠癌患者的研究显示，PCR/NGS与IHC检测的总体一致率达98.4%；另一项涵盖1942例胃肠道肿瘤样本的研究中，NGS与IHC的一致率高达99.5%，PCR与IHC的一致率为99.9%。这些数据为临床实践中灵活选择检测方法提供了依据。

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PD-L1检测：评分方法、抗体差异与异质性带来的挑战

PD-L1检测在胃肠道肿瘤中主要采用联合阳性评分（CPS）方法，该评分将PD-L1阳性的肿瘤细胞、淋巴细胞及巨噬细胞数量之和除以肿瘤细胞总数后乘以100，最高分定义为100分，CPS≥1被定义为PD-L1表达阳性。

PD-L1检测在临床应用中面临诸多挑战。首先，肿瘤内及肿瘤间存在显著的空间异质性，PD-L1表达可因肿瘤微环境中免疫效应细胞的相互作用或既往治疗而发生动态变化。其次，不同检测抗体之间存在一定差异，尽管22C3和28-8抗体在CPS阈值1、10、50处具有较好的一致性，但28-8抗体可能因非特异性染色而导致更高的CPS评分，在CPS阈值5附近需谨慎解读。此外，不同临床研究采用的CPS阈值不尽相同，且疗效结果并不完全一致——无论是单药还是联合治疗方案，CPS阈值与临床获益之间的关系仍需更多数据加以明确。

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TMB作为预测指标的潜力与局限性

肿瘤突变负荷（TMB）定义为肿瘤基因组中体细胞编码突变的总数，通常以每兆碱基突变数（mut/Mb）表示。理论上，高TMB肿瘤产生更多新抗原，更易被免疫系统识别，从而可能对免疫检查点抑制剂产生更好的应答。FoundationOne CDx（F1CDx）已获批用于TMB≥10 mut/Mb的实体瘤患者接受帕博利珠单抗治疗的伴随诊断。

值得关注的是，MSI-H肿瘤通常伴随高TMB，但高TMB肿瘤并非都是MSI-H。一项纳入11348例实体瘤样本的分析显示，MSI-H与TMB-H的重叠率为2.1%，而TMB-H但非MSI-H的比例达5.6%，提示两者代表不同的生物学特征。然而，TMB-H在胃肠道肿瘤中作为免疫治疗疗效预测指标的价值存在争议。一项真实世界队列研究显示，TMB≥10 mut/Mb在结直肠癌及食管/胃癌患者中并未显示与低TMB患者相比的死亡风险差异（结直肠癌HR 0.87；食管/胃癌HR 0.97）。ROME研究的胃肠道肿瘤队列分析同样显示，81例pMMR且TMB>10 mut/Mb的患者中，双免治疗的客观缓解率为20%，与标准治疗的10.5%相比未达统计学差异（P=0.113）。TAPUR研究中28例TMB>10 mut/Mb的转移性结直肠癌患者接受免疫单药治疗，客观缓解率仅为11%，疾病控制率为31%。这些数据提示，单独以TMB-H作为胃肠道肿瘤免疫治疗的选择标准可能存在局限性。

POLE/POLD1突变：罕见但高度免疫原性的分子亚型

POLE和POLD1编码的DNA聚合酶在DNA合成和修复中发挥关键作用，其外切酶结构域负责校正复制错误。当该结构域发生致病性突变时，可导致DNA修复功能缺陷，突变率较正常状态增加10~100倍，使肿瘤呈现超高突变表型和高免疫原性。在结直肠癌中，1%~2%的MSS肿瘤携带POLE突变，在50岁以下的MSS患者中这一比例可达5%~7%；POLD1突变则相对罕见。

一项来自MSK-IMPACT数据库的研究纳入7241例具有POLE/POLD1状态的结直肠癌患者，在6446例MSS/MSI-L患者中，POLE突变率为2.3%，其中已知驱动突变占0.8%。一项纳入27例携带POLE/POLD1校正缺陷的转移性结直肠癌患者的研究显示，这些患者接受抗PD-1/PD-L1±抗CTLA-4治疗后，客观缓解率达89%，显著高于dMMR/MSI-H患者的54%（P=0.01）；在无进展生存期方面，POLE/POLD1缺陷组的HR为0.24（P=0.01）。这些数据支持将POLE/POLD1校正缺陷作为免疫治疗获益的预测标志物纳入临床检测。

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新兴生物标志物的探索：Immunoscore-IC的临床验证

在已确立的生物标志物之外，基于肿瘤微环境免疫细胞浸润特征的新型预测指标正在积极探索中。Immunoscore-IC通过双重免疫组化染色检测肿瘤核心区域CD8+细胞及PD-L1+细胞的密度及其空间邻近关系，结合数字病理学定量分析生成综合评分。

AtezoTRIBE研究是一项评估阿替利珠单抗联合FOLFOXIRI及贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期随机对照研究，其生物标志物探索性分析纳入了包括TMB、Immunoscore、Immunoscore-IC、PD-L1 TPS、肿瘤浸润淋巴细胞、基因表达谱及肠道微生物组等多维度指标。在157例可评估Immunoscore-IC的pMMR患者中，Immunoscore-IC高表达的比例为32%。亚组分析显示，Immunoscore-IC高表达患者从免疫联合治疗中获得更优的无进展生存期获益（HR 0.41），中位无进展生存期在试验组未达到，而对照组为9.1个月；总生存期同样呈现获益趋势（HR 0.44）。这些初步数据提示，Immunoscore-IC可能成为筛选pMMR结直肠癌免疫治疗获益人群的潜在标志物，但仍需前瞻性研究进一步验证。

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结语

综上所述，胃肠道肿瘤免疫治疗生物标志物领域已建立起以MSI/MMR、PD-L1 CPS为核心的临床检测体系，TMB及POLE/POLD1突变在特定人群中具有预测价值，而Immunoscore-IC等新兴指标为pMMR患者的免疫治疗决策提供了新的探索方向。在临床实践中，应根据肿瘤类型、治疗线数及药物可及性综合选择检测策略，同时关注检测方法学的标准化与结果解读的规范化，以实现胃肠道肿瘤免疫治疗的精准化和个体化。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie