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肺癌前沿解读“抗VEGF单抗biosimilar临床疗效专家谈”

2018年03月17日

整理：Cheryl

来源：肿瘤资讯

《肺癌直播间》是由中国医疗保健国际交流促进会（医促会）胸部肿瘤分会组织的项目，旨在提高我国各级医师肺癌诊疗水平，促进肺癌诊疗的规范化。2018年3月15日下午，国内肺癌知名专家周彩存教授携手史美祺教授、杜楠教授、张新教授亲临直播间，开展主题为“抗VEGF单抗biosimilar临床疗效”的讨论。史美祺教授为大家带来了抗VEGF单抗生物类似药的研发动态，专家们就贝伐珠单抗及其生物类似药的治疗实践展开讨论。另外，来自华中科技大学附属同济医院、海军总医肿瘤诊疗中心和长治市人民医院的同仁先后分享了各自在肺癌治疗中的病例，与直播间的各位专家进行了现场MDT讨论。

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临床医生如何看待抗VEGF单抗生物类似药（史美祺教授）

早期研究发现，VEGF是血管生成早期、持续性的启动因子，肿瘤的持续需要VEGF以纳入新的脉管系统，因此抑制VEGF能抑制肿瘤的进展。抗VEGF的治疗策略主要包括三大类：1. 抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）；2. 多靶点TKIs（如舒尼替尼、索拉非尼等）；3. 抗VEGFR抗体（如Ramucirumab）。而贝伐珠单抗就属于第1类，能通过多种机制提高传统治疗疗效，包括持续提高缓解率，持续控制肿瘤生长，减少胸水和渗出液。

抗体药物属于生物药，与传统的小分子化学药不同，具有分子量大、结构多变、合成与纯化过程复杂等特点。抗体药物的复杂性包括内在（尺寸大、结构复杂、理化复杂和异质性大）与外在（原始基因片段、DNA载体、细胞株和提纯工艺等）两个方面，这使得生物药不可能“相同”，只能做到“相似”，也不可能存在“生物仿制药”。因此，FDA提出了“生物类似药”的概念：1. 与原研药高度相似，在安全性、纯度及效力上与原研药没有显著的临床差异。2. 在临床研究的差别上，生物类似药的研究人群必须是原研药的敏感人群或一致人群。研究终点应为原研药的敏感研究终点或临床验证的PD指标。

以贝伐珠单抗为例，国内外多家药企都在开发贝伐珠单抗的生物类似药，包括已经获批的安进公司。国内的包括信达、齐鲁等多家药企也在紧跟国际步伐，有的临床试验已经结束，正在进行数据整理与申报。无论是国外药企还是国产企业，与原研药相同，其研究人群和终点基本都选择晚期NSCLC和ORR（除BI扩展性开展CRC适应症的临床研究，研究终点为AE）。其中，研究终点应该选择足够敏感的指标。对于NSCLC，选择ORR代替OS作为主要终点，70%CI就足以检测出两个产品之间是否具有临床显著性差异。而根据样本量的估算，评价贝伐珠单抗生物类似药在NSCLC这一适应症时，样本量需要大于600例，这样的研究数据才具有可靠性。

接下来，史教授给大家做了ABP215（安进）的贝伐珠单抗生物类似药的案例分享。入组患者为晚期非鳞NSCLC，随机接受ABP215 + 卡铂/紫杉醇 (n=328)或贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=314)的治疗，研究结果表明主要终点ORR RR 90%CI在预设等效边界之内，次要终点ORR RD的结果也支持ABP215等效于贝伐珠单抗。而安全性方面，两组间不良事件和免疫原性的发生率、类型和严重程度相似。安进公司的ABP215在2017年9月正式获批，成为第一个FDA批准用于肿瘤治疗的生物类似药。而国内企业也在如火如荼地开展贝伐珠单抗生物类似药的临床试验，国内临床试验的样本量在434-554之间，基本都少于600例，这会不会对数据分析有影响，有待数据揭盲后分晓。

最后，针对临床上应该如何看待抗VEGF单抗生物类似药，史教授概括总结了几点：1. 抗VEGF单抗生物类似药是指理化性质相类似的药物，但由于生物大分子药的复杂性，两者不能做到完全一致。2. 抗VEGF单抗生物类似药必须经过严谨的临床研究来证实其与原研药的等效性。3. 生物类似药目前缺乏长期疗效的证实，需要长期随访并验证其长期疗效的可靠性。4. 贝伐珠单抗为全球首个抗VEGF原研单抗，13年临床使用经验：长期安全性及疗效均得到充分证实。

讨论：各位嘉宾高度肯定了贝伐珠单抗具有退化现有血管，抑制新生血管，抗血管通透性的优点，特别是在Beyond试验里中国肺癌患者的响应更好。另外，由于贝伐珠单抗保护期已过，各大药企跟进开发，期待更多的生物类似药也能有很好的疗效，也期待生物类似药的价格能降低，惠及更多患者。

远程MDT讨论：

华中科技大学附属同济医院、海军总医肿瘤诊疗中心和长治市人民医院肿瘤内科为大家带来了多个晚期肺癌的病例，各位嘉宾针对其中的治疗方案和策略进行了热烈的讨论。在一例EGFR 基因21外显子突变的晚期NSCLC病例中，患者在接受化疗+安维汀治疗后，疗效评价为PR，而后单药安维汀维持治疗，两月后复查病灶增大，进展后进行伊瑞可联合安维汀治疗，病灶明显缩小。专家们肯定了靶向+安维汀的治疗模式，不仅能使化疗的使用延后，而且由于两种药物已进医保，使得病人依从性提高。同时也认可了CEA等肿瘤标志物用于病情进展与疗效评价的参考价值。第二例是一例EGFR野生型且合并脑转移及多发骨转移的晚期肺腺癌治疗的病例中，患者经过手术、放疗、化疗多线治疗之后引入贝伐珠单抗的治疗。多位嘉宾认为，尽早和全面的基因检测，以及更早地介入抗血管生成治疗，会给患者带来更大的临床获益。第三例是一例病灶隐匿、反复局部进展的胸膜多发转移的晚期肺腺癌病例。患者先行吉非替尼治疗，治疗一年后自觉胸闷，复查胸水明显增多，基因检测发现EGFR T790M突变，突变丰度为0.14%。后续接受吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗，胸水置管引流，PS评分为1分。对于胸膜多发转移的诊断，讨论嘉宾提出胸水增多不代表缓慢进展，关键在于胸水是否检出癌细胞，胸水的肿瘤标志物是否升高。讨论嘉宾也提醒各位同行，对于基因检测要考虑肿瘤的异质性，低丰度的突变结果是否可信值得怀疑。最后，专家针对提问强调了胸腔内注入贝伐珠单抗的疗法，由于易引起感染并发症，一般只用于胸水量较多需要引流且是癌性胸水的情况。

总结：

本次肺癌直播间的内容精彩纷呈，首先针对抗VEGF单抗生物类似药的研发动态进行汇报与讨论，而后聚焦晚期肺癌的抗VEGF治疗实践，并结合多个临床实际案例进行分析，给各位专家和医生同行提供了交流学习的平台，有助于提高我国肺癌诊疗水平，促进肺癌诊疗的规范化。

2018年03月17日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

第一病例，既然是21外显子敏感EGFR突变，为何开始不用吉非替尼，而先用化疗加安维汀，在效不佳时，才用吉非替尼加安准汀。