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这个儿童最常见的软组织肿瘤，我们可能一直都搞错了它的来源

2018年01月18日

编译：医脉通

来源：医脉通肿瘤科

横纹肌肉瘤（RMS）的组织学与胚胎骨骼肌类似，一直以来，大家都认为RMS来源于未成熟的肌细胞。但是RMS可发生于全身多个部位，包括一些没有骨骼肌的地方。一次偶然的机会，让研究者开始思索，或许RMS并非源自肌源性细胞。

RMS是儿童中最常见的软组织肉瘤，但患者的预后不尽相同。局限性患者接受标准手术治疗、放射治疗和化疗后，总生存率超过80％。但是转移性患者的预后则差很多，5年无进展生存率低于30％。

多年以来，尽管研究者一直在探索RMS的致病机制，进行了密集的临床试验，但是始终没有突破性的结果，高危患者的生存现状亟需新的治疗方法来改善。

一个“偶然”的发现

UT Southwestern发育生物学教授Jonathan Graff博士利用小鼠模型激活脂肪细胞中的hedgehog（一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名）通路，原本意在研究其如何影响脂肪组织的发育。令人意外的是，所有的小鼠都患有RMS，且“小鼠的时间点”正好与大多数儿童RMS的发病年龄相同；小鼠的肿瘤也位于头部和颈部，这与40％的儿童RMS发生部位相同。

Graff博士不是肿瘤生物学家，所以这一发现并没有引起他的兴趣。但是来自田纳西州孟菲斯St Jude儿童医院的肿瘤学教授从中找到了新的研究方向。

意外的结果

近年研究证明，脂肪细胞和骨骼肌细胞之间存在常见的祖细胞，其脂肪组织即为“褐色脂肪”。脂肪组织与肌肉组织之间或许存在某种神秘联系，因此其中一位研究者Mark Hatley博士提出假设：激活的脂肪细胞中的hedgehog通路，将其转化为肌肉样肿瘤，这可能是RMS的起源。

研究再一次带来意外的结果：RMS的来源不是肌细胞，也不是脂肪细胞，而是构成肌纤维之间血管的内皮细胞。Hatley博士提到：“当我们在这些细胞的早期发育过程中激活hedgehog通路时，它会激活参与头颈部骨骼肌分化和形成的转录因子。”

肿瘤的位置对预后至关重要

这项来自田纳西州孟菲斯的St Jude儿童医院的研究发表在1月8日出版的Cancer Cell上。

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主要结果：

1. 特定的内皮祖细胞会引起RMS

2. 非肌细胞中异常驱动骨骼肌发育会导致RMS

3. SmoM2使内皮祖细胞分化导致RMS

4. 源细胞是RMS定位的主要决定因素

之前大部分肿瘤都是根据“显微镜下形态”来分类。然而近年大量研究证明，不同来源的肿瘤行为不同，对治疗的反应也不一样，肿瘤的位置对预后至关重要。既往我们认为是一种疾病的病，在将来可能会变成多种疾病。

对于RMS，如果能找到不同部位肿瘤的来源，找到新的药物靶点，将有利于疾病更精准的分层，从而找到针对性的治疗方法。此外，还可能有助于临床前筛查，对有遗传倾向的儿童进行早期干预。

参考文献

[1] Rhabdomyosarcoma Not a 'Muscle' Cancer After All - Medscape - Jan 15, 2018.

[2] Drummond C J, Hanna J A, Garcia M R, et al. Hedgehog pathway drives fusion-negative rhabdomyosarcoma initiated from non-myogenic endothelial progenitors[J]. Cancer Cell, 2018, 33(1): 108-124. e5.

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