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WCLC 2017 I nivolumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC的3年生存数据 I 王慧娟教授点评

2018年01月02日

编译： CSCO-IO

来源： IO治疗时讯

2017年10月15日~18日，第18届世界肺癌大会（WCLC）在日本横滨成功举办。免疫治疗引领了晚期NSCLC治疗的重大变革，各项重磅研究层出不穷。同时，本次WCLC也公布了多项肺癌免疫治疗研究数据。

《IO治疗时讯》选取了8篇WCLC摘要，制作专题，以飨读者。本文内容为Nivolumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC的3年生存数据公布，由河南省肿瘤医院王慧娟教授点评。

CheckMate 012是一项多臂、Ib期研究，用于评估Nivolumab作为单药治疗、或联合治疗（包括Ipilimumab在内的其他药物），以不同给药剂量和时间治疗未经化疗的晚期NSCLC患者的安全性和耐受性。既往已经报道了总生存的结果，随访时间为27个月。

本次WCLC研究结果更新是基于至少45个月的生存随访数据，包括Nivolumab联合3种含铂双药化疗方案（鳞癌亚组：吉西他滨+顺铂；非鳞癌亚组：培美曲塞+顺铂；任何组织学类型：紫杉醇+卡铂）。4个疗程Nivolumab联合化疗结束后，Nivolumab维持至进展或毒性无法耐受。共入组56例患者，ORR为46%，DCR为89%。所有26例应答者中, 4例（15%）患者持续超过3年。Nivolumab联合化疗一线治疗NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌），中位PFS为6个月（95% CI: 4.8 - 8.3），中位OS为19.2个月（95% CI: 14.1 - 23.8），3年生存率可达25%。超过3年的生存者包括PD-L1表达<1%和非吸烟者，其中69%的患者在后续接受了全身系统治疗。

Nivolumab联合化疗的安全性和耐受性良好，3-4级AE的发生率为46%，接受长期Nivolumab治疗的患者没有新的不良反应类型。

王慧娟

教授

河南省肿瘤医院呼吸内科副主任医师，副教授，硕士生导师

现为CSCO免疫治疗专家委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

国际肺癌研究会会员

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委

河南省老年学会肿瘤专业委员会常委

专家点评

微信图片_20180102103445.jpg 王慧娟教授：基于多项III期临床的研究结果，PD-1/PD-L1抑制剂已经被NCCN指南推荐为晚期NSCLC二线治疗的首选，而对于PD-L1表达超过50%的患者，Pembrolizumab单药也已经被作为晚期NSCLC一线治疗的策略被推荐。随着II期临床试验KEYNOTE-021G的阳性结果公布，Pembrolizumab联合培美曲塞+顺铂（PC）方案已经获批用于治疗进展期非鳞NSCLC，标志着肺癌免疫治疗已经从单药跨入联合治疗时代。

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CheckMate 012的3年随访数据公布，为化疗联合免疫治疗又添新的证据。一部分患者接受Nivolumab联合化疗存在长期生存获益，3年OS率达到25%，在全组人群中，ORR和OS结果与PD-L1表达无关。CheckMate 012的更新结果证实了Nivolumab一线联合化疗治疗NSCLC的疗效和安全性，进一步大规模的临床研究CheckMate 227正在进行中。然而，比较这两个一线免疫治疗联合化疗的研究，有相似之处也有不同的地方。

两项联合研究的相似之处

首先都是针对进展期NSCLC一线免疫治疗联合化疗的探索性研究，并且不限制肿瘤细胞PD-L1的表达。

其次，疗效上获得相似的结果，CheckMate 012和KEYNOTE-021G队列研究，免疫治疗联合化疗在整体人群的ORR分别为45%和57%，1年OS率都超过了70%，分别为71%和77%。

在不良反应上，报道的3级以上不良反应分别是46%和41%，并且毒性报道均在治疗开始的1年内发生，接受长期PD-1抑制剂治疗未观察到新的安全性问题。

两项联合研究的不同之处

首先是研究设计不同。CheckMate 012是一项多臂、1b期的探索性研究，KEYNOTE-021G是一项开放标签、随机Ⅱ期临床研究。其次是入组人群不同。KEYNOTE-021G仅允许非鳞癌且无EGFR活性突变或ALK融合基因阳性的晚期肺癌患者入组。CheckMate 012研究的入组人群更为广泛，不仅是鳞癌和非鳞癌，EGFR活性突变且经过EGFR-TKI治疗进展的患者也可以入组，这就更加切合临床实际，为晚期NSCLC患者的一线联合治疗提供了更多的数据，也为未来研究的设计提供了方向。

亚组人群分析

对CheckMate 012研究入组患者的具体治疗进行分析可以发现，3年存活者包括了PD-L1<1%和从未吸烟的患者，并且69%接受了后续系统治疗，提示PD-L1检测在现阶段还不能不作为免疫检查点抑制剂联合化疗的疗效预测指标。

有1例EGFR敏感突变并接受过EGFR-TKI治疗的患者OS超过了3年，但患者的长期生存主要是后续接受多线治疗造成的。

这一方面说明临床治疗中能够接受更多线治疗的患者预后更好，另一方面也体现了肺癌治疗的进步，我们可以有更多的治疗选择推荐给患者。但是从仅有的3例EGFR突变患者的数据中，我们仍然不能确定对于EGFR敏感突变且接受过TKI治疗的患者是否真正能从免疫联合疗法中获益。

再按照患者接受不同化疗方案进行的亚组3年OS率评估发现，在Nivolumab+培美曲塞/顺铂 (仅非鳞癌)组为27%；Nivolumab+紫杉醇/卡铂(任意组织学类型)为32%；Nivolumab+吉西他滨–顺铂(仅鳞癌)为8%。

这一结果给我们的启示包括：免疫检查点抑制剂联合化疗的优势人群可能依然是非鳞癌，不同的化疗方案联合免疫检查点抑制剂的疗效可能不同。

尽管CheckMate 012仅仅是一项Ib期的单臂探索性研究，但是3年的OS更新数据仍然带给我们很多惊喜和挑战。首先，联合免疫治疗的成功，扩大了免疫治疗的适用人群，为更多晚期NSCLC患者带来长期生存的希望；其次在联合免疫治疗的人群选择上仍需细化，不同化疗方案联合疫检查点抑制剂的疗效可能不同，最佳的联合治疗方案仍需确定；基于2项化疗联合免疫治疗的长期随访结果，接受长期PD-1抑制剂治疗是安全的，未来仍需探索联合免疫治疗的最佳预测标志物。

参考文献

1. Juergens R, et al. First-line nivolumab plus platinum-based doublet chemotherapyfor advanced nsclc: checkmate 012 3-year. WCLC 2017. Abs. OA 17.03