备受关注的肺癌多学科治疗高峰论坛暨全军第九届肺癌规范化诊断治疗学习班于2017年12月9日在北京顺利召开。自2007年第一届会议举办至今，会议便得到了各位专家的一如既往的支持。作为国内肺癌领域年度盛会之一，本届会议更是将国内30多位肺癌领域内的权威专家齐聚一堂。【肿瘤资讯】将分上下集，详细报道会议的精华学术内容，敬请期待！
本次大会由老年学学会老年肿瘤专业委员会主办，解放军第307医院承办，在会议形式上做出了让人耳目一新的尝试。首先，会议改变了既往的“你说我听”模式，通过四名青年专家的引导与衔接来代替了主持环节。另外，大会围绕着6个主题，每个主题由一名专家进行主旨演讲后，更多的时间留给数名专家的集中讨论&问答环节，带来更多的思维碰撞，为从事肿瘤学研究相关工作的学者提供展示、学习和交流的平台。大会主席刘晓晴教授致开幕词，汤传昊、刘雨桃、杨帆李晓燕四位教授做议程引导。
主旨演讲一：吴一龙教授
肺癌精准治疗：今朝与未来
如果将肺癌的治疗史按照三个里程碑进行划分，应当是2000年ECOG研究，2004年IPASS对驱动基因研究的启示，以及2015年Check Point Inhibitor的问世。从传统化疗，到有意识的选择获益人群，到现在的通过生物标志物进行患者的选择；从靶向治疗到靶向微环境的治疗——那么这样的演变过程带来了什么呢？从1999年肺癌患者的中位生存时间仅8个月左右到今天的39个月，是通过不断优化，精准，与克服耐药才有了如此显著的进步。
肺癌治疗所最常用的模式，即循证医学的模式，根据临床试验的结果决定治疗策略。
将患者按照是否携带驱动基因进行区分，驱动基因阴性的患者中，又可根据PD-L1的表达情况判断其免疫治疗的应用可能。由图可知，靶向治疗和免疫治疗已经逐渐前移到了非常主要的位置，化疗尽管不可或缺，但其位置在逐渐的后移。 目前已经有越来越多的靶向药物问世，而这些药物的存在也给我们提供了选择的可能。下图则提示了在现有的一代、二代、三代TKI中进行的头对头的比较。
结果提示，一代之间没有明显差别，一代二代的对比证实二代在生存上有一定的优势。近期公布结果的临床研究提示三代也是优于一代的。值得注意的是，今年报道的一个新的研究：Dacomitinib VS Gefitinib，生存曲线在6个月之后分的很开，生存时间达到了14.7个月VS 9.2个月。当把研究亚组集中在中国患者，所得到的生存曲线生存时间达到了18个月，这个数字相当于第三代TKI的PFS，那么给我们提出了问题：在第二代和第三代之间如何选择？
值得注意的是，将一代二代TKI综合分析，发现一个很特殊的位点，EGFR20外显子插入，一个是insFQEA，应用一代TKI是有效的。但如果出现其他插入，所有目前的药物都无效。
对于这个位点，已经出现了一个全新的药物Poziotinib，目前的研究证实此药对于EGFR 20插入的患者具有很好的疗效有效率达到75%，这证实了如今药物的发展越来越趋向精细。
第二个值得注意的是T790M，尽管出现耐药后使用第三代TKI的效果很好，但对于一开始出现T790M的患者呢？来自台湾同胞2015年的报道指出，通过敏感的方法可以在基线检测到30%携带T790M的患者，尽管一开始携带T790M的患者生存差于敏感突变，但要好于无驱动基因突变的患者。这类患者最适合将第三代TKI用于一线治疗。
把脑转移单独列出，Brain研究告诉我们对于基线存在脑转移的患者，埃克替尼的应用是好于全脑放疗的。JAMA Oncology将许多研究汇总分析之后提出，无论EGFR还是ALK突变，倘若用药前出现脑转移，那么直接用TKI效果好于全脑放疗。因此，针对不同类型的患者，都有更为适合的治疗方式。无论几线治疗，靶向治疗扮演着非常重要的角色。
未来的三到五年的时间内会深刻的影响临床实践的一件事：FDA在12月7日批准了Fundation ONE，同时检测4种类型的变异，美国医保同时覆盖，可用于5种肿瘤及15种可用的药物，这必将会对未来的医疗模式产生深远的影响
总结：
变革：从模糊到选择；从选择到生物标志物指导；从靶向肿瘤到靶向微环境。
挑战：克服耐药和靶向微环境。
未来五年：细化循证医学证据的治疗模式；基于分子检测的治疗模式；靶向肿瘤微环境的治疗模式
大咖说一——程颖教授，陆舜教授，程刚教授，卢铀教授
程刚：如今的肺癌治疗越来越精准，但仍存在一些问题: 随着用药的过程的继续，越往后面的用药越复杂，耐药的机制也更加扑朔迷离。围绕着单个基因的检测已经不足以满足临床需求。免疫治疗近年取得了突飞猛进的疗效，但疗效指标的选择仍有待商榷：PD-L1表达，TMB等，需要更多的研究来使得免疫治疗更加精准。
卢铀：免疫治疗给我们的患者和医生既带来了希望又带来了挑战。目前检测手段既存在检测不足又有过度检测的现象，检测不足指的是在做一线治疗时检测的覆盖面不够，过度检测是二代测序的滥用，免疫治疗的复杂程度远远超过靶向治疗，尽管已经走到一线，但标志物的选择从PD-L1到TMB，都不够理想。
陆舜：自从2013年crisper cas9技术问世以来，已经过了4年，相关领域发展迅速，目前也有许多研究通过RNA的调控来影响免疫治疗的疗效。基因细胞治疗目前是一个方向，能否走的比较顺利尚未可知，因此其在临床上的应用只能说是一个遥远的灯塔。
程颖：吴院长用了相当的篇幅来介绍了EGFR突变患者的治疗策略，如何排兵布阵，如何全程管理。请陆舜教授谈谈自己的见解
陆舜：在过去10年，最重要的工作之一就是Charles Swanton所阐述的肿瘤的进化，已在Nature与NEJM发表。对手术患者的长期追踪，告诉我们EGFR突变通常发生于肿瘤进化的早期阶段，基于这个工作的结果，提示是否可能在疾病的早期阶段联合的干预？另外，三代药物的应用是否推迟了耐药时间的产生？目前的研究发现似乎并没有推迟耐药，所以因此三代药物真正获益的人群是初始携带T790M突变的30%的患者。未来应当根据是否存在devono T790M来决定三代的用药。
程颖：随着对耐药机制，基因状态以及用药策略的逐渐探讨，检测的重要性也逐渐更为重要，基于美国已经获批的两个检测Panel,希望中国也可以在不断的努力下，逐渐向这个方向靠近，将基础研究与临床应用更好的结合起来。
主旨演讲二：崔久嵬教授
肺癌免疫治疗：启示与思考
2015年自从Check Point Inhibitor获批以后为肺癌打开了新的治疗模式，短短的三年之间，就有2个PD-1抗体与2个PD-L1抗体获批，并应用于肺癌的一线二线治疗。
免疫治疗的问世改变了我们的治疗模式，从二线走向一线，从晚期走向早期，从非小细胞肺癌走向了小细胞肺癌，并且进入了“联合与精准的”免疫治疗2.0时代。
在这个过程中，联合了化疗的免疫治疗的PFS可以达到与免疫治疗相抗衡的水平。抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原，获得持久应答，带来长期生存。尽管PD1/PDL1抑制剂与化疗相比有许多优点，但是也存在一些问题：
如何看待研究终点？部分以ORR作为主要研究终点的临床试验如Keynote012尽管获批，但最终未能达到OS终点。keynote021 也是相仿。
如何看待免疫治疗持续时间？是否应当在激活免疫功能后治疗停止？研究证实1年VS持续治疗，持续治疗具有更好的优越性。
免疫治疗进展后是否仍然继续使用？研究发现在免疫治疗进展后持续治疗仍有5%-7%的患者可以从治疗中OS获益，但持续用药时间以及进展后用药的相关研究仍有待开展。
免疫适宜的人群？目前临床研究明确排除了部分具有免疫性疾病及驱动基因阳性的患者，这是有一定争议的，因为有研究证实，存在EGFR突变的患者可以从免疫治疗中获益，因此选择用药人群仍需进一步探讨。
免疫治疗是否可以用于早期患者？早期患者切除后主要依靠机体的免疫功能，免疫治疗是否可以通过激发机体免疫获得长期缓解？已有研究证实免疫治疗用于术后辅助治疗确实可以达到PFS的演唱，在用于新辅助治疗时，可以使39%的患者获得重大病理缓解。
疗效评估：经典的Resist标准在免疫治疗这里遇到了新的挑战，在肿瘤增大时，7%可能是出现假性进展，而7%可能高速进展。一部分患者会在三个月之后才会体现出疗效，对于这类患者又当如何评估？目前已经有部分研究着眼于假性进展的标志物。对于延迟起效的患者，则需要医生更多的耐心。
预测标志物：目前研究主要围绕着PD-L1表达，肿瘤浸润淋巴细胞，及新抗原的产生三个方面。样品的多样性及检测的多样性带来了许多的选择，但仍缺乏足够精准预测疗效的生物标志物。因此探索多种标志物联合检测及动态检测的可行性显得尤为重要。未来标志物的发展更有可能是通过计算机与医学数据库的应用，建立一个新的预后模型，以最大限度的提高免疫治疗的效果。
这些改变，给我们带来了新的思索，也给我们带来了新的研究契机。未来的治疗更加需要多学科的合作，免疫学家，研发公司，病理科医生，各个内科医生的加入才能让更多的患者收益。
大咖说二：陆舜教授主持，陈杰教授，胡毅教授，朱波教授，崔久嵬教授
陆舜：未来免疫治疗更有可能是以什么样的方式进入一线？
陈杰：Nivolumab是美国第一个上市的免疫治疗药物，也有望成为中国第一个获批的药物。从二线治疗开始，腺癌鳞癌分开，然后向一线发展的设计思路。设计思路都是首先是否可以单药使用？是否可以联合化疗使用？是否可以与其他免疫治疗与CTLA-4单抗进行联合？在联合用药方面，Keynote021研究证实非鳞非小细胞肺癌可以联用化疗与Pembrolizumb获得了批准。目前I-O+I-O的临床研究尚在进行之中。而罗氏的IMPOWER150临床研究在BEYOND研究基础上加用了PD-L1单抗，12.7日公布了初期的研究结果，PFS有2个月的延长，OS尚未成熟。但是否将PD-L1作为标志物仍需进一步研究，Checkmate026研究尽管通过PD-L1的表达分组获得了阴性结果，但通过TMB的分析却可以得到阳性结果，结果已经发表于NEJM。
朱波：首先要明确免疫治疗联合的目的：首先是扩大收益人群，第二是在收益人群的基础上进一步延长PFS及OS。无论联合何类药物，都是为了更好的辅助免疫治疗的疗效。在这样的背景下，我们需要根据患者不同的免疫状态来制定决策。1.患者体内不存在新生抗原，那么无论免疫治疗联合何种药物，都不会达到理想的疗效；2.患者存在肿瘤新生抗原，但无法有效的释放抗原，通过联合治疗首先使得新抗原得以正常的释放，进而使得免疫治疗充分的发挥作用；3.患者体内肿瘤细胞可以正常的释放新抗原，但T细胞由于DC细胞的不成熟（VEGF介导）等原因并没有得到正常的活化，这种情况下，免疫治疗与安维汀的联合会是更好的选择；4.对于Treg过高而导致T细胞无法活化的患者，PD-1单抗联合可以杀伤Treg细胞的CTLA-4单抗带来更好的获益。因此，我们应当围绕着肿瘤患者所缺少的部分，提供怎样的帮助可以活化体内的T细胞以及免疫治疗的疗效。未来应当着眼于这样的格局来设计临床试验，才能真正的使免疫治疗达到很好的效果，而且对患者达到更好的选择。
胡毅：301医院的焦顺昌教授根据对晚期非小细胞肺癌患者全外显子测序发现可能的新抗原相关基因，根据这些基因设计成多肽，在PDX小鼠模型上进行筛选，通过将筛选后的多肽与PD-1联合在20例患者左右取得了良好的效果。但是目前对于新抗原相关基因的检测与界定仍然不够成熟，只是做了一些探索性的尝试。目前对于免疫治疗机制的研究尚处于初步阶段，许多基础和理论尚未得到突破，更多的靠临床研究的数据来推进基础研究的进步。在我们的研究中发现不良事件尤其是间质性肺炎的出现几率较高，因此探索疗效预测的同时，对不良事件的关注也是我们的重要工作。利用细胞因子的筛选来可能用于预测疗效或者不良事件的生物标志物是我们的研究方向之一。
主旨演讲三：韩宝惠教授
肿瘤抗血管生成治疗：成与败思考
自2005年第一个临床研究证实贝伐珠单抗与化疗的有效性后，血管靶向药物开始成为我们重要的治疗手段之一。血管的生长自肿瘤的初期阶段开始到转移、复发、耐药整个过程。抗肿瘤血管中，三个因子作为调控血管生成的“三套马车”而存在着。现有的血管靶向药物所主要针对的也是这三个因子。
VEGF作为抗肿瘤血管治疗中最重要的因子，但并非驱动因子。通过对因子进行贝伐珠单抗等药物阻断，我们可以达到干预肿瘤生长的目的。目前针对VEGF等因子的靶向药物，已经有多种获批，涉及到一线与多线的治疗。
血管靶向治疗的“成”：一线治疗中：ECOG4599通过将贝伐珠单抗与基础治疗进行合理的联合获得了良好的研究成果。同时，该研究还告诉了我们贝伐珠单抗用于维持治疗的重要性。Beyond研究则在中国患者之中证实了同样的疗效。在二线治疗中，雷莫芦单抗在REVEL研究中被证实联用多西他赛可提高1.4个月OS，LUME-Lung1的研究发现尼达尼布也可通过多西他赛的联用提高PFS及OS。三线治疗中：安罗替尼与安慰剂的对照证实OS达到3.3个月的延长
血管靶向治疗的“败”：MISSION研究中多靶点抑制剂索拉非尼并未优于安慰剂；SUN1087研究中舒尼替尼联用厄洛替尼同样并未体现出优越性；ZEPHYR研究中凡德他尼也没有好于安慰剂。因此，多靶点与更好的疗效并不能直接划上等号。
目前进行中的研究提示抗血管药物与TKI的联合可以有效的给患者带来获益，而与免疫治疗的联合也让人充满期待。综上，血管靶向治疗目前败多成少，尚未取得突破性的进展，仍需更多的研究与探索来证实如何使用这把利刃。
大咖说三——周彩存教授主持，李峻岭教授，丁翠敏教授，韩宝惠教授，常建华教授
周彩存：抗血管生成治疗在肺癌的成败在各位专家眼中是怎样看待的？
李峻岭：从贝伐珠单抗来说，对于无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌患者，贝伐珠单抗所带来的获益是显而易见的。而部分抑制剂的失败可能在于其不良反应有关。整体而言，对于晚期患者的治疗，应当本着易实施，可获益的原则安排治疗策略。
周彩存：目前看来，单抗类药物大多选择与化疗联合使用才可以有疗效的体现，而小分子抑制剂如安罗替尼等则单药使用即可带来获益。为何会出现这种情况？
丁翠敏：首先，小分子抑制剂可能针对的不仅仅是VEGF通路，还有其他PDGF等血管相关的通路，作用机制与贝伐珠单抗等并不相同。另外，抗血管生成治疗与免疫治疗都是针对的肿瘤微环境，那么未来是否可能将安罗替尼类的药物与TKI或化疗进行联合带来更好的获益？
周彩存：多靶点的药物如索拉非尼、索坦等在既往的研究中失败了，为何近期安罗替尼等研究却证实带来了获益？
韩宝惠：关键在于临床试验的设计：首先是人群的选择，非吸烟腺癌的患者可能相比高加索人更有可能获益；多靶点同时还面临着安全性的挑战，部分研究中全程全计量接受治疗的患者尚不足60%，说明这类药物的毒性较大，而中止与减量也会给最终疗效带来了相当的障碍。安罗替尼的设计亮点之一在于用药2周休一周的治疗方式，既不会造成副作用的累积，又保证了疗效。
周彩存：在贝伐珠单抗的治疗中，没有纳入麟癌，而在无论是单抗尼达尼布，抑或是多靶点小分子抑制剂的适应症中，都未把麟癌排除在外，原因为何？
常建华：抗血管生成药物的最主要考虑因素即安全性，由于贝伐珠单抗引起的肺鳞癌出血时间较多从而排除在外，但随着临床经验的积累我们发现，这些原本的绝对适应症变味了相对的适应症，因此回顾既往研究，通过病理类型进行区分并非是最好的方式。
未完待续~
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