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【专家访谈】程颖教授谈小细胞肺癌治疗的困境和希望

2017年11月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2017年11月10日-2017年11月12日“2017第三届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第三届浙江省肿瘤精准诊疗研讨会暨第二届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛”在杭州钱塘江畔成功召开。本次大会汇聚了国内多位肺癌领域的领军人物，来自浙江省乃至全国的肺癌精准诊疗专家济济一堂，会场座无虚席。吉林省肿瘤医院院长程颖教授报告了《小细胞肺癌治疗的困境和希望》。肿瘤资讯特邀程颖教授为我们介绍小细胞肺癌治疗目前的困境和未来的希望。

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肿瘤资讯：小细胞肺癌治疗效果有待提高，今后突破点请问在哪里？

程颖教授：非常高兴再次接受肿瘤资讯的采访。小细胞肺癌的治疗和非小细胞肺癌相比，进展速度很慢。从80年代，我们制定了化学治疗的方案，即我们常用的EP的方案之后，这些年几乎没有取得很大的进展。主要原因是，小细胞肺癌的生物学行为和整个的发病机制上还不是很清楚。我们看到很多关于小细胞肺癌的基因研究，无论是来自德国的、美国的、日本的和我们国家的研究，我们都看到了一些的基因改变，如TP53，RB1等。目前，更有希望的就是Notch通路和MYC通路，还有一些激酶的激活。目前国际上研究较多的就是Notch和MYC通路的相关一些药物。在Notch通路上，引起关注的就是抗体偶联药物的研究，即靶向DLL3的药物，DLL3是Notch通路的一个配体。 Notch通路有四个受体五个配体，DLL3只是其中的一个配体。近期《Nature》也发了一篇文章，介绍了ASCL1基因，这个基因和DLL3的关系非常密切。如果ASCL1基因异常，就会使DLL3的基因异常表达，从而抑制Notch通路。Notch通路抑制之后，下游的一些基因就会负反馈的调解，从而解除ASCL1基因的抑制，使得肿瘤进展更加快速。另外一个比较关注的，就是关于小细胞肺癌异质性的基因，REST基因，这个基因的改变会使神经内分泌肿瘤变成非神经内分泌肿瘤，通常非神经内分泌肿瘤的增殖会慢一些。为什么说它是一个异质性基因呢？因为它既有抑癌的作用，又有致癌的作用，它给神经内分泌肿瘤细胞提供营养，促进血管的生成。靶向Notch受体的抗体联合化疗可能会有增效的作用，目前针对这个通路的研究，一个是开发相应的靶向Notch通路受体的抗体，这一方面的进展其实并不迅速，主要的原因是我们没有找到靶点；另外一个就是靶向DLL3的抗体偶联药物，这个药物的研究非常热，无论是耐药的病人还是经过多线治疗的病人效果都很好。目前针对这个药物的研究，除了二线和三线治疗的探索，目前也其一线治疗也在研究中，如用于维持治疗，或联合治疗，包括联合化疗或免疫靶向治疗。在未来，我们更加关注的就是一个DLL3表达的Cut-off值，虽然定义为DLL3表达大于等于50%，但是免疫组化的检测和抗体表达的多少和选用什么样的抗体都很重要。在今年世界肺癌大会上，广东省人民医院的病理科做了DLL3检测的研究，阳性率在62%左右，应该说在这个靶点上，我们看到药物治疗的希望。另外关于MYC通路，MYC通路更复杂，它的表达没有Notch通路高。AURA激酶和肿瘤的异质性密切相关，它调控有丝分裂过程，有丝分裂和基因的不稳定有非常大的相关性，基因不稳定后，异质性就非常明显。所以在MYC免疫组化高表达的患者，联合治疗的效果非常好。以上提到的这两个通路是未来可能研究的突破点。此外比较关注的就是Hedgehog通路，针对这一通路的研究，不尽理想，国内目前有一家企业正在做研究，针对它的受体、配体、转录因子等作为生物标志物进行药物开发，我们也希望这些药物未来能够进入临床开展I期研究。未来，SCLC治疗的希望，第一要看能不能找到适合的人群，找到适合的药物，针对性的进行个体化的治疗，这个路非常的漫长。免疫靶向治疗目前在小细胞肺癌中虽然有研究，但有突破性的东西并不是特别多，所以说，未来还有很多的路要走。

肿瘤资讯：小细胞肺癌近年来治疗进展相对比较缓慢，在规范化治疗方面有哪些地方需要我们注意？

程颖教授：目前，SCLC没有靶向药物可用，规范治疗特别重要。如何在SCLC中谈规范治疗？首先，分期诊断指导下的个体化治疗，我们将SCLC分成局限期和广泛期。广泛期就是已经超过放射野的不能做同步放化疗的叫广泛期，能够在一个放射野内的叫局限期。在局限期里，我们将其分成可手术和不可手术的。在定义能否进行手术上，国际和国内的指南有一点差异。一般而言，T1-2N0的病人是推荐手术的，但在ESMO的指南里，N1的病人也推荐手术。但从美国和加拿大的回顾性分析数据来看，在国际上，其实T1到T2的病人中进行手术的不是很多。在规范治疗上，早期的病人，T1-2的病人，手术非常重要。手术之后，病人淋巴结有转移的，一定要进行放疗，无论是否有淋巴结转移的病人都要进行术后辅助化疗包括脑的预防照射，这是关于手术病人做的规范治疗指导。

超过了T1-2 N0M0的病人，同步放化疗非常重要。在化疗一个周期后，尽快的将放疗加到里面，进行同步放化疗。在我国，考虑病人的身体状态和一些基层医院技术上的问题，我们既推荐了同步放化疗，也推荐了序贯治疗作为一个选择。在局限期SCLC的治疗上，我们中心也在探索放疗时间选择的问题。如果超过T1-2的所有病人都纳入到同步放化疗是不太合适的，因为不同分期的患者，在治疗上和预后上有特别大的不同。因此，局限期SCLC的分期一定要特别准确，我们常规要做PET／CT的检查，同时做一个CTC的检测。我们中心在2014年ESMO会议上报告了一个研究，关于CTC在治疗过程中与患者预后和治疗疗效的关系，我们做了一个模型，在治疗之后CTC降低的病人和基线时CTC很低的病人，预后相对而言都是好的，如果治疗之后，CTC不降低，这部分患者的预后是很差的。因此，我们在局限期病人中又定义了一个潜在广泛期，如果CTC的数目在治疗最开始时很多，治疗之后不下降，这样的病人放疗的效果不太好，预后可能不如我们刚刚提到的，治疗基线时CTC很少，或经过治疗之后CTC降低的病人那么好。因此，在局限期的这部分病人中，能不能划分出更细的人群，采用个体化的治疗策略，是我们关注的焦点。

第三部分关于广泛期患者的治疗，化学药物是治疗的基石。当然，局部治疗在这些患者中也可以发挥一定的作用。在广泛期的病人中，针对原发灶的放疗，在指南中也是有推荐的，在我们中心也经常做。有些研究的分层分析中提示，转移灶小于三个或没有肝转移的病人，做胸部的照射预后可能更好。另一个关于全脑放疗，新的研究发现，广泛期的病人虽然达到了完全缓解，或部分缓解，进行预防性脑照射，患者没有生存获益。所以，在广泛期治疗策略的选择上，考虑一定要慎重。在广泛期治疗上，我们更讲多学科综合治疗，更讲排兵布阵，更讲治疗的策略。在这个过程中，病人的身体状态机能和整体治疗的反应会给我们后续的治疗提供一个指导。另外，患者的治疗意愿也很重要。我们看到，除了一线治疗有标准的治疗策略之外，在二线治疗选择是不明朗的。虽然指南推荐了口服或静脉拓扑替康单药化疗，但疗效并不好。目前，我们中心在做一个CPT-11的剂量爬坡试验，另外也正在做一个小分子多靶点药物安罗替尼的研究，这个药物在三线及以上患者中的研究正在进行，目前还在做II期研究。另外，国际上目前在这方面也有一些研究，关于生物反应调节，就是几个药物在不同的时间点应用，即节拍治疗。我们期望，这些研究能够在小细胞肺癌的耐药上有所突破。

肿瘤资讯：CSCO肺癌指南目前在全国广泛应用，您作为小细胞肺癌指南部分的主要的撰写者，请问这个指南有什么特色，临床应用中有什么需要注意的？

程颖教授：CSCO小细胞肺癌指南和我们看到的NCCN指南，ASCO指南和ESMO指南有所不同。CSCO指南根据病人的身体状态，包括不同的经济状态，因为中国地域比较大，在医疗的治疗技术、水平和仪器设备上差别很大，我们制定了一个基本策略和可选策略。CSCO肺癌指南的小细胞肺癌治疗部分今年正在做第二版的修正。CSCO指南和国际上的指南不同是，它更适合我们中国的国情。目前，我们的国家的大政方针，分级诊疗，很多病人要在基层治疗，基层的诊疗技术和水平还存在一定差距。在基本策略中，要求无论是什么样的医院，什么样的医生，只要是在基层给病人做肿瘤的治疗，一定要达到我们的基本标准。如果基本标准达不到，那么是不允许你来做肿瘤治疗的。除此之外，如果医院的水准比较高，或医生对技术的掌握更高一点的，病人的经济条件更好的情况下，我们可以选择可选策略。如SCLC的同步放化疗就是放在可选策略中。在NSCLC中，我们把一些药物可及性差的治疗方法也放到可选策略里。随着我国医保政策的调控，很多靶向药物进入到了医保目录，未来，更多的可选策略会进入到基本策略，给病人提供更好的服务。

责任编辑：肿瘤资讯-Tim