臻知
正如臻知拙见（3）浅谈临床医生学临床的方法论所言，“有效学习的目的是形成一种自我认知体系，是系统的、逻辑的，并不是一种“东一榔头、西一棒槌”的碎片化学习；而最有效的学习方法，都离不开快速的“拿来主义”，即深度把握临床治疗指南”。为此，郑医生决定深入挖掘自一下自己十分感兴趣的肺部小结节的问题，并找到了针对此构建的最早指南——2005年Fleischner指南，编译如下。
胸部CT的普及，让肺部小结节的诊出率大大提高。有数据显示，长期吸烟的超过50岁的人群中，有近50%的患者会在接受CT时诊出肺部小结节。目前（2005年）针对肺部小结节的指南是基于大规模应用CT之前的临床证据，其指出对于这些小结节仍应该持续随访至少2年。这项指导性意见，不仅会耗费大量的医疗资源且会让大量的人群暴露在持续的辐射下，其有利或性价比尚未得到证实。在过去的5年，关于肺部小结节的流统、生物学行为的研究越来越多，因此我们相信关于肺部小结节的相关指引也应该得到修正。
前言
直到目前，广泛接受的观点就是，所有非钙化结节都有恶变可能，都需要随访至少2年。近年来，随着CT的流行，我们发现了大量的非钙化小结节，大部分1-3cm。随着上世纪90年代兴起的低剂量螺旋CT，我们可以发现小至1-2mm的肺部小结节。事实上，大部分吸烟人群只要接受薄层CT都能发现肺部小结节的存在，大部分不足7mm。而这些肺部小结节，与常规在胸片上发现的体积较大的结节其生物学行为并不一致。最近的研究也证实，肺部小结节的恶性率与其体积大小有关。
直到目前，关于基于肺部小结节影像学表现而订立的指南只有一部，其是基于肺癌筛查活动而制定的。然而，在大部分国家，肺癌筛查的目的人群是基于年龄、大量吸烟史、无严重基础疾病以及有意于参与长期影响随访与追踪的人群。因此，此时诞生的指南旨在采用激进的随访以及早期的干预力求发现并治疗早期肺癌患者。因此，对于那些因为接受CT而偶然发现肺部小结节的患者而言，其应对措施也应得到相应的修正。因此，本文的目的在于为那些并非参与肺部筛查的、却偶然在CT检查时发现肺部小结节的患者提供指南。
背景介绍
有证据显示，在<5mm的肺部小结节中，真正恶性的不足1%。但是，对于偶然检查发现的此类肺部小结节，却常常采用一种重复密集的超过2年的随访方式。2003年，美国胸内科医师学会（American College of Chest Physicians）报道了处理肺部小结节的相应指南，并在新英格兰杂志上得以评述。但是这些应用指南的关注点都不在那些“偶然”发现的肺部小结节上。在NEJM的述评中，Ost建议对所有低度恶性可能的肺部小结节均采用3/6/12/18/24的密集随访；美国胸内科医师学会则推荐采用3/6/12/24的随访间隔。
采用密集系列随访的建议有其合理性，因为这些肺部小结节中有一部分为恶性结节需要早期干预。但是，该建议的低门槛却也会带来一系列的不良影响，比如良性结节错误切除、有限医疗资源的过度浪费、医疗投入增加、不必要的患者焦躁、影像科医师信任度的下降（基于不停推荐激进的CT检查却无阳性结果发现）以及总体人群的辐射暴露增加。而辐射暴露问题是十分重要的，尤其在年轻人群中，因此需要在制定该项建议时仔细斟酌考虑。
关于肺部小结节的影像诊断手段的再评估十分重要，尤其当CT的开展越来越广泛也越来越有针对性时。我们有一系列问题需要得到解决，既然随访方式的决定有赖于结节大小、形态、生长率，那么进一步理解这些影像学特征与恶性肿瘤的关系应该被进一步考虑。而且，患者的风险因素，比如年龄与吸烟史，也应该在制定诊断定律时考虑进来。
CT发现的肺部小结节
在过去5年间，得益于全球范围内一系列基于肺癌筛查的研究，一系列关于小肺癌的形态、生物学特性及生长率的信息得以知晓。因此，我们总结了在此领域有代表性的研究，并将结果陈列如下。
Henschke学者在1999年报道了早期肺癌筛查计划。在该计划中，他们纳入了1000名有过10包-年吸烟史（吸烟年*吸烟包/天≥10）的年龄≥60岁的无症状老年人。筛查CT标准为10mm一层。在这些人中，有23%表现出非钙化结节，其中2.7%的为恶性。一旦结节发现，即转入薄层CT进一步检查。一旦结节没有表现出明确的良性特征（钙化、光滑、<20mm），即开始转入3/6/12/24月的长期随访。在所有接受10mm层面的基础检查中，只有1例<5mm的肺癌得到确认。经过长期随访后，其结果在2001年再次报道，最终其发现了7名肺癌患者，其中有3个其结节均径为5mm（长径+短径的平均数）。
Swensen等学者则报道了梅奥肺癌筛查计划的结果，该计划是在1520吸烟人群中开展长达3年的每年1次的CT筛查。所有患者均为≥50岁，且至少吸烟达到20年包（吸烟年*吸烟包/天≥20）。在2年的随访后，总共有2832枚非钙化结节在1049名患者（69%）中得到确认。其中有36名肺癌患者（2.6%人群比例，1.4%结节比例），其中，26名诊断于首次CT时，而10名则是在随后的随访过程中得以发现。在这些肺癌结节中，有32例（80%）直径≥8mm，只有1例不足5mm的肺癌。其中有2例肺癌是由痰的细胞学检查发现，3例为交界性肿瘤。
Benjamin报道了334名伴肺部小结节（长径≤10mm）的非筛查患者资料。这些肺部结节是从他们所在医疗中心的3446个CT检查中发现的。而在这批患者中，有87名患者表现出“确定性”随访结果，即2年内无明显变化或活组织检查；但即便如此，仍有10名患者的肺部结节为恶性结节（10/87,11%），其中9名肺结节为转移性肺结节。如此高的转移率是因为其纳入的人群中有56%罹患恶性肿瘤。最终，作者指出，对于没有基础恶性疾病的肺部小结节，其恶性可能性仅仅为1%，因此不推荐对所有患者开展密切随访。
在另一项研究中，Midthun等学者总结梅奥治疗经验后指出，对于那些没有肿瘤病史的<5mm的肺部小结节，其恶性率不足1%。他们基于结节大小并估算了其可能性如下：<3mm-0.2%，4-7mm-0.9%，8-20mm-18%，而>20mm的结节中则有50%为恶性。
Henschke等学者最近开展相关研究力求说明那些不足5mm的肺部小结节的最佳随访间期。他们回顾性分析了在1993-2003年间开展的总共2897项筛查研究，所有研究都旨在分析首次人群筛查在发现非钙化肺部小结节（<10mm）。根据筛查随访指南，所有不确定结节均采用3-，6-，12-月的随访间期，其中对于那些高度怀疑的5-9mm小结节则会推荐进行活检。最终，基于其分析结果，作者发现当非钙化结节的最大径<5mm（378名）时，每年1次的随访间期并不会造成延误诊断。而对于那些最大径5-9mm的非钙化结节，有约6%的病例（均为恶性）在4-8月的随访间期中表现为可观察的结节增大。因此作者指出，对于那些不足5mm的非钙化结节，采用12月的随访间期是完全足够的。这与目前（2005年）的国际肺癌筛查计划相符，其规定不足4mm的非钙化结节应该每年随访1次。但是我们应该知道，这些建议指向的是那些具备高危风险而纳入筛查计划的人群。
在长期随访中不得不面对的一个问题是如何界定肺部小结节的增长。目前，关于其计算方法包括前后片的手工测量，自带的电子量尺以及自动化三维测量。研究指出，对于那些5-15mm的小结节采用二维测量不足以区分良性与恶性小结节。目前关于三维测量的相关研究较少，但Kostis等学者指出，即便复杂的三维测量系统也会因为运动伪影及分割问题产生误差，尤其在那些特别小的肺部结节中。
生长率
Hasegawa等学者通过分析3年筛查计划的结果分析肺部小结节的生长率问题。基于影像学表现，他们将所有小结节划分为纯磨玻璃结节（GGO）、部分实性的磨玻璃结节以及实性结节。分析发现，三种肺部小结节的倍增时间分别是813天、457天以及149天。此外，非吸烟肺癌患者的倍增时间也显著长于吸烟肺癌患者。这些数据支持对那些非实性小结节或部分实性小结节开展长间期随访。在其他的一些研究也得到相似的结果，发现肺癌的倍增时间波动于160-180天。但也有研究报道了显著差异的结果，其中有一项研究中，22%的肺癌表现出超过465天的倍增时间。在实际情况下，一个长径5mm的肺部结节，如果其倍增时间为60天，那么将在1年后长到长径20.3mm，而如果其倍增时间为240天，那么1年后其长径仅仅为7.1mm。
相对风险
Sone等学者报道了1996-1998年间在日本开展的包括了5483名对象的CT筛查计划。他们发现，肺癌的检查率大约0.5%，且在吸烟与非吸烟患者之间无明显差异，但是肺癌的死亡率却在吸烟患者中显著升高，大约是非吸烟患者的4倍。关于筛查人群中，吸烟与非吸烟相近的肺癌检出率，可能与非吸烟患者肿瘤生长较慢而未能检出，或因没有症状而没有参与CT筛查。而且，在该筛查计划中，那些非吸烟患者是否受到二手烟的影响，或尽管曾经吸烟却未告知。
据1982年“吸烟对健康的影响”相关报道指出，在男性吸烟人群中，罹患肺癌的风险是非吸烟患者的10倍；对重度吸烟患者而言，这个比率可以高达15-35倍。尽管有研究表明，在相同吸烟条件情况下，相比男性，女性人群罹患肺癌的风险更大，但是这并没有在最近的研究中得到证实。
一级亲属的家族史也是一个值得注意的风险因素，而且肺癌驱动基因的研究已取得一系列进展。其他有报道的风险因素则包括了石棉、铀及氡等。但是即便如此，吸烟仍是是压倒性的最重要的危险因素。
目前关于肺癌吸烟风险的几项大型研究仍在继续，预计在随后几年内将会得到重要的结果。尽管可获取的数据并不齐全，但是仍然可以尝试下一些待确认的结论：
1. 在≥50岁的吸烟人群中，有近一半会在首次CT筛查时发现肺部小结节，其中又有约10%会在1年的随访过程中出现新的小结节；
2. 肺部小结节恶变的可能性与结节大小有关。即便在吸烟人群中，不足4mm的肺部小结节恶变的可能性仍然很低（<1%），而那些8mm的肺部小结节恶性率则会明显增高，约10%-20%；
3. 吸烟是致命恶性肿瘤的重要危险因素，吸烟人群中恶性肺部小结节的生长率会明显快于那些非吸烟患者。而且，吸烟人群罹患肺癌的风险与吸烟暴露呈一致关系，即吸烟越多，几率越高；
4. 肺部小结节的一些特点与其性质、细胞类型以及生长率有关。比如，小的纯磨玻璃病变即便是恶性结节也生长十分缓慢，倍增时间往往>2年；实性恶性结节的生长则要快得多，倍增时间约6月；而部分实性的恶性结节其倍增时间介于两个时间段之间，而且其病理类型多为腺癌；
5. 年龄不断增加，罹患肺癌的几率也将增高；总体而言，肺癌在40岁以下人群少见、在35岁以下人群罕见。从另一个角度来说，尽管随着年龄增大，肺癌风险增高的同时，手术干预也将带来更大的风险。而且，一个肺部小结节进展为一个可能造成致命性危害的肺癌它所牵涉的关注面也就没有那么大了，因为随着年龄的增加并发基础疾病的增多也会带来更大的手术风险。
处理方法
基于目前的指导意见，铺天盖地的CT筛查却得到了大量正常的诊断结果，因此也不断有研究者对目前处理共识提出疑问。Henscke等学者发现，在最大结节不足5mm的人群中并未发现恶性患者。因此，对于此类患者不必要开展短期密切随访，即便其既往病史提示为肺癌高危人群。
因此，我们推荐对目前的处理共识进行修正，因为它要求所有不确定结节，不论大小或表现形态，均要进行至少4-5次CT随访才能定性。而正如上文所述，一系列从薄层CT所得的数据表明，那些年逾50的吸烟者中，有约一半会在CT筛查时发现肺部小结节；如果继续追踪随访1年，将会有额外10%的人会出现新发肺部小结节，12%的人会在往年检查基础上出现多发肺部结节。如果假定人群分布特点一致，那么将会有约20%的人群在接受CT筛查后的2年随访期内，因为出现至少1枚新发肺部小结节而不得不接受进一步的CT随访。因此，目前使用的严格的处理共识将会使一大部分人群不得不接受逾2年以上的多次CT随访。
对于那些超8mm的肺部结节，额外的处理选择包括增强CT、PET、经皮肺穿刺乃至胸腔镜切除都是可以选择的。但是因为这些处理手段高度依赖于可获取的专业知识、设备，以及在亚厘米结节中有限的应用价值，我们不对此类结节推荐详细的处理方案。我们转而将注意力集中于更小的肺部小结节的影像学随访上。针对性地指出哪些肺部小结节应该进行随访、怎么随访、随访间期多长？因此我们制订了一套指南归纳在下表中，用以知道肺部小结节的CT随访问题。
该表适用于35岁以上的新发非确定肺部小结节。
1长短径的平均。
2没有吸烟或其他风险因素。
3既往吸烟或其他危险因素。
4该类结节的恶性率显著小于无症状吸烟人群的基础CT筛查。
5非实性结节或部分实性结节需要更长的随访来排除惰性腺癌。
必须强调的是，以上表格的适用范围是那些没有接受筛查计划的偶然接受CT扫描而发现的肺部小结节。因此，以下的人群不适用于此条例。
患者确诊为恶性肿瘤或高度怀疑罹患恶性肿瘤疾病——恶性肿瘤患者会出现肺部转移，因此关于其肺部结节的指导建议应该根据相关恶性肿瘤的特定临床指导条例。相关因素应该包括部位、类型、原发瘤的分期以及是否早期发现肺部转移瘤。该人群应该适用于密切的长期随访。
年轻人群——原发肺癌罕见于不足35岁的年轻人，但是在该人群中辐射暴露导致的风险却要显著高于其他人群。因此，除非已知原发瘤，否则尽量避免对此人群中偶然发现的肺部小结节开展积极密切的随访。在此类人群中，可以尝试单次的6-12月的低剂量随访方案。
无法解释发热的人群——在一些临床环境中，比如中性粒细胞减少性发热，新发肺部小结节可以与感染有关，因此适用于短频随访及密切干预。
不可忽略既往的CT检查、胸片及其他有针对性的影像学检查，详细比较有助于了解肺部结节的稳定性及生长情况。在肺部小结节随访时，应该尽量采用一种非增强、薄层、低剂量的CT检查。
讨论
并非所有的肺部不透明焦点都是结节。不幸的是，目前关于肺部结节尚无明确定义。Fleishner协会CT明明委员会指出结节的病理学定义是“小而圆、被不正常组织所包绕的”，而影像学定义则是“圆而不透明、边界清晰且不大于3mm”。因此，一个线性或二维层面的不透明灶，并不具备一个圆的外形的并不是结节。总体而言，一个纯线性或薄面状的肺部不透明灶不大可能是肿物因此不需要随访，即便其最大径超过8mm。
结合它们的表现及放射背景，一些不透明结节可以被充分地认定为陈旧性病变，而不需要长期随访。
因为那些不足4mm的肺部小结节中，99%都是良性的；而且，这些小结节在CT检查时十分常见，因此我们不推荐对此类结节进行随访；而对于那些具备可疑外形特点或高危人群中，单次的12月的随访是可以接受的。我们接受这么一种可能性，就是有一些惰性肺癌将会在采用这种随访方式中被遗漏，但是这种可能性应该也是很低的。既然出现肺部小结节的几率如此之高，因此对每个结节均开展长达两年的密切随访无疑会造成大量的资源浪费。而且，无休止地辐射暴露本身也是诱发肿瘤的高危因素。而且，迄今为止尚无相关直接证实，采用这么一种密切的CT随访及早期干预能够显著延长肿瘤相关性预后，即便在高危患者中。因此，我们不推荐对所有不确定性肺部小结节开展随访。
不应该仅仅基于肺部结节大小决定处理方案，外形也同样重要。一般而言，小结节中出现钙化成分意味着良性肿瘤的可能性较大，那些中心性、薄层、弥散的钙化往往是良性结节的可靠证据。脂肪成分往往意味着错构瘤、类脂质肉芽肿或脂肪瘤的可能。实性或亚实性结节，毛刺征，或其他影像学特征会对结节恶性的几率乃至生长率产生影响。长间期随访适用于磨玻璃结节或小透明结节的随访。比如，即便是恶性，那些不足6mm的非实性结节也被证实不会在12月内发生可观测到的变化。而且，正如前文所言，那些极小的小结节测量本身就存在难以避免的误差，因此想通过密切随访准确判断其生长率本身就是难以实现的。
其他一些影像学特征，诸如同一肺叶内的多发结节的簇状分布可能与感染有关，尽管肺癌中原发肿瘤与卫星病灶的现象也有出现。对于单肺叶而言，上叶结节恶性几率较大，因为原发性肺癌中上叶可能性最大。此外，小、不规则、良性的胸膜下病灶，则可能与结痂有关，这种现象在老年患者中极为常见；而三角形、卵圆形的3-9mm的胸膜下结节则可能是肺内淋巴结。肿瘤病史的存在会显著增加恶性结节的可能性，因此要详细了解原发肿瘤的生物学行为及具体分期。
患者的年龄与基础疾病应该在制定指导意见时加以考虑。比如，在一个年逾85的老人身上发现不足5mm的肺部小结节，那么该结节在其有生之年内发展为一个无症状性的肺癌的可能性较小，因此不需要进行密切的长期随访。然后，那些非钙化的超过8mm的肺部小结节恶性变的可能性较大，因此需要针对性地给予积极处理，包括密切随访或及时干预。保守治疗适用于一些高龄或伴严重基础疾病的人群。对于每个结节计算其间期生长可以协助了解每个肺部结节的生长率，进而可以协助制定针对性的随访计划。
在制定肺部结节诊治共识时不应该忽略法医学。目前美国针对肺部小结节的处理方式离不开那个观点：肿瘤是不断成长的。当医疗社会不停地鼓吹早期发现恶性肿瘤的重要性时，想让医生及民众接受不必对每粒肺部小结节开展随访这种观点是十分困难的。但是，这仍然是我们的希望，即该处理指南对缘于偶然检查而发现的肺部小结节的所倡导的随访方式应该是实用且符合医理的。
该处理共识是在基于目前对肺部小结节的理解而制定的，我们希望随着理解的进一步深入可以进一步完善该治疗指南。
拙见
1969年，为了纪念放射学家Felix Fleischner，同时为了加强基础科学与临床医学之间在胸部疾病研究上的交流和提高，由8名放射学家创立了这个以Fleischner 命名的亚专科学会。发展至今，Fleishner 学会已经是一个享誉世界的胸部影像学国际学术组织，而该版指南就是2005年Fleishner学会提出并发表在<Radiology>杂志上的。
总体而言，该指南是基于大规模人群筛查结果而制定的，反应了低剂量螺旋CT广泛开展的时代需要。尽管其中一些观点并不一定与现在观点契合，但我坚信，从指南的角度解读肺部小结节诊治水平的发展变迁，其效率要远远快于不断搜罗最新研究的零散结果，因其代表了那个时代的最高学术水平的“智力众筹”，因此其偏倚较小，与实际情况较为符合。
在下一期中，郑医生将会为大家继续带来Fleishner2013版针对肺部小结节的指导共识，希望通过简单的比较与深入思考，能让我们进一步了解2005~2013年间肺部小结节的诊断与治疗方面的进展。
专家介绍：
1. MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, Herold CJ, Jett JR, Naidich DP, Patz EF, Jr., Swensen SJ, Fleischner S: Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005, 237:395-400.
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