随着医疗水平的进步及人们生活水平的提高，早期肺癌的检出率越来越高。在各式各样的手术方案中，肺叶切除尽管能保证根治，但手术创伤大、风险高，对于早期肺癌尤其是不足2cm的小肺癌而言，其应用争议越来越大。相比较而言，楔形切除或肺段切除，尽管能以较小的创伤完整切除肿瘤，但是其切除的彻底性也屡屡被人质疑、受人诟病。
手术切缘作为一个长久以来使用的临床指标， 仅仅以切缘阴性并不能代表肿瘤切除的彻底性，基于此，手术切缘距离（margin distance）的概念则应用而生。
既然“微创”和“根治”这个互成矛盾的议题成了热门，那么如何确保切缘距离的讨论也就随之热门起来了。在本期帖子中，郑医生将在和您一起聊聊这个有趣、也有争议的“切缘距离”。
一、背景介绍。
目前的主流观点是，实现切缘阴性仅仅是最基本的手术要求，但是并不足以保证根治性与手术疗效。其中，最重要的支持该论点临床证据，来自2003年发表在<American Journal of Clinical Pathology>的一项回顾性研究，其中纳入41名接受楔形切除冰冻确定为非小细胞肺癌，而后又补充做了肺叶切除的患者，通过分析术后肺叶切除的标本却发现，仍有14名（45%）患者在残存的肺叶标本中存在着肿瘤残余的情况。
值得注意的是，该研究中绝大多数的患者符合目前的小肺癌标准，其肿瘤最大径波动于14-27mm，中位最大径20.9mm。在这篇单篇引用率高达56次的重磅研究之后，人们逐渐认识到，仅仅切除瘤体似乎不足以确保完全移除肿瘤，而为了保证根治性，要确保一定的切缘距离。
切缘距离（margin distance），其定义为切缘与肿块的最短间距。在目前的指南中指出，可以对≤2cm且术前检查排除淋巴结转移的早期肺癌患者施行亚肺叶切除，但是前提是 切缘距离（>2cm或>肿瘤最大径）。
二、切缘距离对预后的影响。
在2016年发表在<World Journal of Surgery>的研究中，作者纳入了91例接受亚肺叶切除的≤3cm且临床N0的非小细胞肺癌患者进行分析。研究发现，对于GGO表现为主型的患者中，手术切缘距离并不会对肿瘤预后造成显著影响（下图group A vs group B）；
而对于实性成分为主型的患者中，则表现为随着切缘距离加大而明显延长的无疾病生存期，相比切缘距离>5mm的患者，手术切缘距离≤5mm的人群的复发风险显著升高（校正HR，3.868，95%CI，1.177-12.714，p=0.026），（下图group C vs group D）。
在2006年发表在<Annals of Surgical Oncology>的研究中，作者纳入了81名接受亚肺叶切除的非小细胞肺癌患者。分析发现，手术切缘距离会对肿瘤复发产生影响，其中在41名切缘距离不足1cm的患者中，出现复发的病人数有6名，复发率14.6%，而在40名切缘≥1cm的患者中，出现复发的病人数仅仅3名，复发率7.5%（p=0.04）。
在以上这两项研究中，作者均观察到了手术切缘距离对于手术疗效的影响，简单说来，手术切缘离肿瘤边缘越远，手术疗效越好。这个结果毋庸置疑。但是，问题的关键是，究竟多少的距离才叫“足够而安全的手术切缘距离”呢？
三、何为最佳切缘距离。
“何为最佳切缘距离”？通过检索，郑医生发现了两篇样本量较大，且对于此问题开展针对性分析的研究。
第一篇是2014年发表在< journal of thoracic and cardiovascular surgery>上的一项研究。在这个研究中，作者纳入≤2cm且接受楔形切除的非小细胞肺癌患者，并排除了多发病灶、淋巴结转移、远处转移等不适合楔形切除的病例及接受新辅助治疗的患者。最终纳入患者367名。为了分析了解最佳的切缘距离，作者以5mm切缘距离的患者预后为标准，计算出不同切缘距离的复发/死亡风险（HR），并以此拟合曲线。
如上图所示（A复发风险，B复发+死亡风险），切缘距离不足5mm的患者罹患复发/死亡的风险要大于切缘距离5mm的患者，而切缘距离超过5mm的患者罹患复发/死亡的风险则要小于切缘距离5mm的患者。随着切缘距离的增加，风险逐步下降，但是到了15mm以后，扩大切缘距离并不会进一步的减少相关不良事件的发生，因此作者提出可将15mm视为安全的手术距离。
另一篇则是新近发表在<Annals of Thoracic Surgery>的研究。作者则基于2个医疗中心的数据开展回顾性研究，纳入≤2cm的病理证实I期非小细胞肺癌且接受楔形切除的患者。最终纳入患者138名。通过分析发现，增加的手术切缘距离可以显著减少患者的复发风险（HR=0.9，95%CI，0.83-0.98）及死亡风险（HR=0.94，95%CI，0.90-0.98）。为了确定最佳的切缘距离，作者以mm为单位，以Cox模型计算每一个划分节点的的显著性，并以获得最大卡方值（即最大差异显著性）的节点为最佳分界点。
如上图，作者发现，9mm及11mm分别是无疾病生存时间（上图左）及总生存时间（上图右）的最佳分界点。基于此，作者指出应以1cm为最佳分界点划分安全距离。
就此这个问题上，郑医生秉持不同态度，因为在<ATS>的研究中，作者仅仅以“临床意义最显著”这个评价标准进行选择，选择到的也只能是“最佳的预后分界点”而已。但是，既然是安全距离，那么前提是确保“足够安全”，而不是“临床意义显著性”，由此说来，2014年发表在<JTCS>上的研究，逻辑更加合理、分析也更有针对性，自然结果也更加可靠了。
四、关于切缘距离的其他争议。
其实，关于安全距离的争议还有很多，诸如：
1. 检测标准方面的争议。目前发表的大部分临床研究均以大体标本的宏观测量进行，但是也有学者指出，对于部分恶性肿瘤，尤其是高分化腺癌，其乳头外侵的程度可能远高于临床检测水平。
2. 检测手段方面的争议。一次性切割器的普及会造成肺实质皱缩，从而导致检测到的切缘距离不能代表真正的情况。
3. 检测时肺实质条件的争议。因为同样的肺实质，膨胀状态和萎陷状态下的体积是不一样的，因此肺的膨胀水平不一必然导致检测条件不一致，进而可能影响检测数据的准确性，就此问题，郑医生本人也请教了包括上海中山医院谭黎杰教授、蒋伟教授及林宗武教授及广州医科大学附属第一医院何建行教授，却无法就此问题达成一致共识。
五、希冀与展望。
总体而言，如何在兼顾微创的同时确保根治，即如何能让病人又不痛、又不伤身、又能把肿瘤治好，是一个矛盾又棘手的问题，也是一个将在未来数十年间持续摸索的问题，手术切缘距离也仅仅是其中的一个小小的方面。希望随着医疗的进步、证据的积累，能在这个问题上达成共识，让患者免除不必要的伤痛。
六、专家简介。
1. Wolf AS, Swanson SJ, Yip R, et al. The Impact of Margins on Outcomes After Wedge Resection for Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg. 2017.
2. Moon Y, Lee KY, Moon SW and Park JK. Sublobar Resection Margin Width Does Not Affect Recurrence of Clinical N0 Non-small Cell Lung Cancer Presenting as GGO-Predominant Nodule of 3 cm or Less. World J Surg. 2017;41: 472-9.
3. Mohiuddin K, Haneuse S, Sofer T, et al. Relationship between margin distance and local recurrence among patients undergoing wedge resection for small (</=2 cm) non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147: 1169-75; discussion 75-7.
4. Goldstein NS, Ferkowicz M, Kestin L, Chmielewski GW and Welsh RJ. Wedge resection margin distances and residual adenocarcinoma in lobectomy specimens. Am J Clin Pathol. 2003;120: 720-4.
5. El-Sherif A, Fernando HC, Santos R, et al. Margin and local recurrence after sublobar resection of non-small cell lung cancer. Ann Surg Oncol. 2007;14: 2400-5.
6. Sienel W, Stremmel C, Kirschbaum A, et al. Frequency of local recurrence following segmentectomy of stage IA non-small cell lung cancer is influenced by segment localisation and width of resection margins--implications for patient selection for segmentectomy. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;31: 522-7; discussion 7-8.
苏公网安备32059002004080号
