Abstract4000：替凡替尼（ARQ 197）二线治疗MET高表达肝细胞癌（HCC）
背景：替凡替尼（T）是选择性口服MET抑制剂，在MET高表达HCC的II期研究中显示，与安慰剂相比能改善总生存（OS）和无进展生存（PFS）。
方法：该项随机、安慰剂对照、III期研究，所招募的患者需为进展期HCC，Child Pugh A，ECOG PS≤1，充分的骨髓、肝肾功能，无肝移植史，索拉非尼治疗后影像学证实疾病进展（PD）或不耐受，免疫组化显示肿瘤高表达MET（MET≥2+，≥50%肿瘤细胞）。患者以2:1随机分入口服T或安慰剂组（P），采用血管侵犯（VI）、肝外播散（ES）、AFP进行分层（≤/＞200ng/mL），治疗直至PD或不可接受的毒性。每8周通过CT/MRI评估，标准为RECIST 1.1。主要研究终点为OS，次要终点包括意向性研究（ITT）人群的PFS和安全性。
结果：2012年12月至2015年12月期间，澳大利亚、美国、欧洲、新西兰共纳入1209例患者，589例为MET高表达，43例最初随机剂量为240mg2/日，因高比例的中性粒细胞减少而减量为120mg 2/日，共340例ITT患者随机分入T和P组，分别为226和114例，二组患者特征均衡：306例为男性，中位年龄67岁，PS 0者207例，VI者117例，ES者197例，AFP≤200ng/mL者195例，索拉非尼治疗后PD者275例。T和P组的中位OS分别为8.4和9.1个月，HR = 0.97，P = 0.81，中位PFS分别为2.1和2.0个月，HR = 0.96，P =0.72，VI、ES、AFP＞200ng/mL患者的OS均无差别，二组＞3级的毒副反应分别为55.6%和55.3%，最常见的＞3级副反应为腹水、一般状态恶化、贫血，最常见严重毒副反应是一般状态恶化。最后一次给药30天内死亡者二组分别为22.1%和15.8%，最常见原因为一般状态恶化和肝衰竭。
结论：对既往索拉非尼治疗失败的进展期高表达MET的HCC患者，替凡替尼120mg 2/日并不能改善OS和PFS。
临床研究信息：NCT01755767.
Abstract4001：乐伐替尼（LEN）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）
背景：SOR（索拉非尼）是唯一获批治疗uHCC的药物，现代迫切需要新的治疗选择。LEN是血管内皮生长因子受体1‒3、成纤细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂，在一项II期研究中显示对uHCC有治疗作用。该项有关LEN的III期研究，主要比较LEN与SOR一线治疗uHCC。
方法：该项随机、开放式、非劣效（NI）研究，患者为uHCC，≥1个可测量靶损害，巴塞罗那分期B或C，Child-Pugh A，ECOG PS≤1，既往未接受过治疗。1:1随机分入LEN组（体重≥60 kg时12mg/天，体重＜60 kg时8mg/天）或SOR组（400mg 2/日）。主要研究终点是总生存（OS），采用Cox比例风险模型预估OS的HR和95%CI，预先设定的NI边缘1.08。次要有效性终点是无进展生存（PFS）、进展时间（TTP）和客观反应率（ORR），评估方法为mRECIST。
结果：共纳入954 例患者（LEN组478例，SOR组476例），有效性结果见下表，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，多数LEN TEAEs是高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、体重下降（31%）和疲劳（30%）。LEN和SOR组的中位治疗持续时间分别为5.7和3.7个月，二组分别有13%和9%患者因治疗副反应而停止治疗，分别有33%和39%的患者接受了二线治疗。
结论：在OS方面，LEN非劣效于SOR，作为uHCC的一线治疗方案二者的PFS、TTP和ORR在统计学和临床上均有显著差异，TEAEs同以往报道的LEN副反应事件相似。
临床研究信息：NCT01761266.
Abstract4002：选择性内照射（SIRT）与索拉非尼治疗局部进展期肝细胞癌
背景：伴/不伴血管侵犯的局部进展期肝细胞癌（HCC）的优选治疗方案目前仍不清楚。该项研究拟比较SIR-Spheres钇90微球（Y90）选择性内照射治疗与索拉非尼治疗亚洲巴塞罗那分期（BCLC）B和C期、不伴肝外转移的患者。
方法：该项多中心随机研究，患者为局部进展期不可手术HCC，给予Y90或索拉非尼（400mg 2/日）治疗，直至疾病进展或毒性不可接受。标本量300例患者，假定I类错误双侧0.05，检验效力90%，最终分析计划在266例死亡时。
结果：来自亚洲11个国家27个医学中心的360例患者纳入研究，Y90组182例，索拉非尼组178例，不伴肝外转移的BCLC C期患者41.4%，门静脉栓塞（PVT）者30.6%，88.6%为Child-Pugh A，57.2%具有乙肝病毒感染，15.0%患有丙肝。Y90和索拉非尼组各有28.6%和9.0%的患者未能接受计划的治疗，意向性分析二组的OS分别为8.54和10.58个月，HR1.17，p=0.203，肿瘤反应率（TRR）分别为16.5%和1.7%（p＜0.001），总的肿瘤进展时间（TTP）分别为5.88和5.36个月（HR 0.93），肝特异性TTP分别为6.08和5.39个月（HR 0.91），总的无进展生存（PFS）分别为5.29和5.06个月（HR 0.94），肝特异性PFS分别为5.85和5.06个月（HR0.92），二组分别有27.7%和50.6%的患者发生过至少一次严重副反应。
结论：与索拉非尼相比，亚洲无肝外转移的局部进展期HCC采用Y90治疗后，在TRR上具有统计学意义，严重副反应事件较少，不过二组的OS无显著差异。
临床研究信息：NCT01135056.
Abstract4003：KEYNOTE-059: 帕姆单抗（pembro）单药治疗进展期胃癌的有效性与安全性
背景：接受过治疗的进展期胃癌采用Pembro治疗的I期研究显示，该药的抗肿瘤活性极具前景，且安全性可控。因此开展了一项全球、多队列、2期研究，采用pembro治疗进展期胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌（KEYNOTE-059）。
方法：队列1招募了259例患者，年龄≥18岁，具有可测量的复发或转移性G/GEJ腺癌，至少接受过2线方案化疗，ECOG PS 0-1。患者接受pembro 200 mg Q3W 治疗2年或至疾病进展、决定脱离研究或不可接受的毒性。PD-L1+定义为采用IHC（22C3抗体）方法，有≥1%的肿瘤或基质细胞表达PD-L1，主要研究终点是ORR（RECIST 1.1）、安全性和耐受性。
结果：259例患者中76.4%为男性，中位年龄62岁，pembro治疗在51.7%和48.3%的患者中是3线（3L）和4L+治疗，57.1%为PD-L1+，中位随访5.4个月；总的ORR（CR+PR）11.2%，CR、PR和SD分别为1.9%、9.3%和17%，55.6%的患者为PD；中位DOR为8.1个月；3L和4L+患者的ORR分别为14.9%和7.2%；PD-L1+患者中，ORR为15.5%，CR和PR分别为2.0%和13.5%；PD-L1–患者中ORR为5.5%，CR和PR分别为1.8%和3.7%；3L且PD-L1+患者的ORR为21.3%，CR为4.0%；3L且PD-L1–患者的ORR为6.9%，CR为3.4%；43例患者出现3-5级治疗相关AEs（TRAEs），2例患者因TRAEs停止治疗，为肝功异常和胆管狭窄，2例患者死亡，为急性肾功损伤和胸水。
结论：至少接受过2线方案化疗的进展期G/GEJ癌患者采用Pembro治疗的有效性良好，安全性可控。有关生存和生物标志的数据将在后期进一步公布。
临床研究信息：NCT02335411.
Abstract4004：比较多西他赛+奥沙利铂+氟脲嘧啶（FLOT）与表柔吡星+顺铂+氟脲嘧啶/卡培他滨（ECF/ECX）围手术期治疗可切除胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌（FLOT4-AIO）
背景：MAGIC研究使围手术期表柔吡星+顺铂+5-FU（ECF）治疗成为可手术胃食管癌的标准治疗，尽管如此该类患者的生存仍很差。FLOT4是一项多中心、随机、3期研究，比较含多西他赛的三药FLOT方案与含蒽环类的三药ECF/ECX方案围手术期治疗可切除胃或GEJ腺癌。
方法：分期≥cT2和/cN+患者随机分入术前术后各3周期的3周ECF/ECX方案组（表柔吡星50mg/m2，顺铂60mg/m2，5-FU200mg/m2或卡培他滨1250mg/m2口服第1-21）或术前术后4周期2周FLOT方案组（多西他赛50mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，四氢叶酸200mg/m2，5氟脲嘧啶2600mg/m2第1天）。主要研究终点是总生存（OS，80%检验效力，HR 为0.76，双侧log-rank检验，I类错误5%）。
结果：2010年8月至2015年2月期间，共纳入716例患者，ECF/ECX组360例，FLOT 组356例，二组基线特征相似，FLOT 组和ECF/ECX组完成术前术后化疗的患者分别为90%和50% ，91%和37%，中位随访43个月。369例死亡， ECF/ECX组203例，FLOT组 166 例；FLOT改善OS，ECF/ECX组OS为50个月，FLOT组为35个月，HR0.77 ，p =0.012，3年OS率ECF/ECX组48%，FLOT组57%；FLOT改善PFS，ECF/ECX组18个月，FLOT组30个月，HR 0.75，p=0.004；ECF/ECX组围手术期并发症50%，FLOT组51%；30和90天死亡率ECF/ECX组3%和8%，FLOT组2%和5%；ECF/ECX组的3/4级恶心呕吐更多，FLOT组3/4级中性粒细胞减少更多。
结论：与围手术期ECF/ECX方案相比，围手术期FLOT方案能改善可切除胃和GEJ癌的治疗结果。
临床研究信息：NCT01216644.
Abstract4006：卡培他滨用于胆管癌的辅助治疗
背景：尽管通过多学科治疗，胆管癌（BTC）的预后仍然很差，大约20%的患者适合手术切除，5年生存不足10%。BILCAP研究拟确定在根治性手术后采用卡培他滨治疗是否能改善总生存（OS）。
方法：入组患者需为完全切除的肝胆管癌（CCA）或胆囊癌（包括肝和胰腺切除），具有充分胆道引流，无感染，肝肾功和血液系统功能正常，ECOG PS≤2，1:1随机分入卡培他滨组（1250mg/m2 D1-14，3周，8周期）或采用观察。主要研究终点是意向性人群（ITT）的OS，纳入标本量为410例时HR可达0.69（双侧α= 0.05，检验效力80%）。采用Cox生存模型评估HR，初步分析拟在随访24个月时进行。
结果：2006年至2014年期间纳入来自英国44家医院共447 例患者，卡培他滨组223例，观察组224例，中位年龄63岁，ECOG PS 0、1和2的患者分别为201、232和14例。肝内CCA84例，肝门CCA128例，肝外CCA156例，有肌肉侵犯的膀胱癌79例。R0切除279例，R1切除168例，淋巴结阴性者207例。随访至少36个月，80%患者生存。ITT分析卡培他滨组中位OS为51个月，观察组为36个月，HR0.80。采用淋巴结状态、疾病分级和性别进行敏感性分析，HR为0.71。就方案本身分析（卡培他滨组210例，观察组220例），卡培他滨组中位OS为53个月，观察组为36个月，HR 0.75。卡培他滨组中位RFS（ITT）25个月，观察组18个月。3-4级毒性低于预期。
结论：卡培他滨作为辅助治疗能改善BTC的OS，可作为标准治疗。
临床研究信息：ISRCTN72785446.
Abstract4007：可切除胰头腺癌采用吉西他滨+厄洛替尼辅助治疗的II期研究（NRG Oncology/RTOG 0848）
背景：NRG/RTOG 0848研究分为二步，拟确定厄洛替尼（E）联合吉西他滨（G）（随机II期）或6个月全身化疗后辅助放疗+5FU或卡培他滨（随机III期）是否能改善胰头腺癌切除术后患者的生存。此处报告厄洛替尼结果。
方法：患者入组条件包括胰头腺癌已切除，病理T1-T3，N0-1，M0，PS 0-1，CA199≤180 IU/L，组1患者接受G 1g/m2，每周1次，共3周，4周1周期，共6周期，组2患者除G外还加用E 100mg/日。关于E的应用主要是基于G+E可能增加总生存（OS）。单侧α0.15，200个OS事件，检验效力80%/90%，中位OS由22个月增加至28.8/30.6个月。OS预估采用Kaplan-Meier方法，组间比较采用log rank检验，采用Cox比例风险模型分析治疗效果。
结果：2009年11月17日至2014年2月28日期间，共336例患者入组，G和G+E组可评估患者分别为163和159例，中位年龄63岁，78%为T3疾病，93% CA199≤90IU/L，32例G组患者出现4级副反应，2例5级副反应，G+E组27例4级副反应，3例5级副反应，G组≥3级消化道副反应（22%）少于G+E组（28%），G组和G+E组接受预计85%G剂量的患者分别为110和93例，58%的E患者接受了至少85%的计划E剂量。中位随访42.5个月，203例死亡，G组中位3年OS为29.9个月和39%，G+E组为28.1个月和39%，G+E和G组的OS风险比为1.04。
结论：已切除胰头癌患者在G的基础上加入E辅助治疗与单独G相比，未能增加OS，该研究招募仍在继续，拟回答放疗的作用。
临床研究信息：NCT01013649.
Abstract4008：比较PEGPH20+纳米紫杉醇+吉西他滨（PAG）与AG治疗不可切除转移性胰腺导管腺癌（mPDA）
背景：透明质酸（HA）在肿瘤微环境中累积导致肿瘤压力增加、血管受压和降低药物进入。PEGPH20能降解HA，增加抗癌药物分发至肿瘤内部的机会。
方法：在这项II期研究的第一阶段，未治疗的mPDA患者1:1随机分入PAG（P 3 mg/kg 静脉 2×/wk×3 wks第1周期，第2周期后1×/wk×3 wks)和AG组，因PAG组血栓栓塞（TE）事件的不平衡，导致～40%患者停用PEGPH20，高危发生TE且需要依诺肝素预防的患者被排除入组。研究的第2阶段，以2:1随机进入PAG和AG组，肿瘤HA检测采用VENTANA HA RxDx方法分析。主要研究终点是PFS和TE事件率，次要终点是HA水平下的PFS和ORR。
结果：共纳入279例患者，231例可评估有效性，246例患者有HA数据，84例为高HA。2016年12月16日PAG和AG组的PFS达统计学显著差异，HR0.73，p=0.048，见下表，二组高HA患者的PFS也具统计学差异，ORR分别为46%和34%，总生存分别为11.5和8.5个月，采用依诺肝素预防后二组TE事件相似。治疗相关副反应包括外周水肿（PAG63% 和AG26%）、中性粒细胞减少（34%和19%）、肌肉痉挛（56%和3%）和肌痛（26%和7%）。
结论：这项研究达到了主要研究终点，高HA患者的PFS改善最为显著，总之研究数据支持HA可作为选择PEGPH20进行治疗的生物标志。现在正在进行的III期HAOL301研究将PFS和OS均作为主要研究终点。
临床研究信息：NCT01839487
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