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必须来聊聊TMB了（中）TMB都和啥因素相关？

2017年05月11日

来源：王一树

在上一篇我们介绍了什么是免疫检查点抑制剂与TMB以及几个重点研究（参看既往文章上篇），我们知道TMB可能是一个免疫治疗的预测因子，可以指导免疫检查点抑制剂用药及疗效。在这一篇，我们来看看TMB的可能的影响因素有哪些？

不同瘤种之间TMB高低不同

Alexandrov等发表于2013年Nature杂志上的一篇著名文章指出，体细胞突变率在各瘤种之间差异很大，范围从0.001每兆碱基到400每兆碱基不等。某些儿童癌症携带的突变最少，而与慢性致突变性肺癌（吸烟组）和恶性黑色素瘤（紫外线暴露组）相关的癌症表现出最高的患病率。这种突变率的不同是由于癌症之间的差异，在细胞谱系之间的受精卵和在整个或部分的细胞谱系测序的癌细胞和/或体细胞突变率的差异。

微信图片_20170511103935.jpg 去年ESMO上的一个口头报告也展示了对大于6万例肿瘤标本进行TMB分析的结果，发现在各瘤种的突变率有不同，在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、尿路细胞癌等TMB突变率高的瘤种中，已有获批的免疫治疗药物。而在一些较高突变瘤种中，例如头颈部肿瘤、肠癌等，目前也有免疫检查点抑制剂在研研究，其实这些瘤种中的一部分也在今年获批。另外，几乎所有肿瘤类型都有高突变负荷的常见病例。微信图片_20170511103939.jpg

不同基因突变可能反映TMB的高低

NSCLC中有确定药物治疗靶点突变的，例如EML4-ALK融合、EGFR突变、ROS1重排等基因变化的肿瘤患者通常TMB表达较低；而一些TMB高表达的患者会发现通常有BRCA1/2基因变化，POLE突变或PD-L1扩增。微信图片_20170511103942.jpg 带给我们的思考是：1. 后者会不会正是印证了新抗原假说（Neo-antigen hypothesis)? 2. 我们回望Lung-MAP雨伞研究，正是有突变的入靶向药物组，无靶标药物的进入了Nivo（免疫检查点抑制剂）组，要是在进行TMB检测会不会更加完善？3. PD-L1作为目前的唯一获批Predictor，而TMB又有更多数据支持了这一点，PD-L1正和TMB的表达相吻合，也是一个侧面印证科学性以及联合的可能性。4. 诸如POLE突变这样的因素或许也能够成为提示TMB表达的点，也或许是免疫治疗的潜在预测因子？

临床：不同大小的测序Panel会影响TMB准确度

我们知道发表在2015年提出Tumor mutation load（burden）的研究是采用了WES（全外显子测序）方法，之后的一些研究也多用WES为主，之后也有一些采用了CGP（Comprehensive Genomic Profiling）。

那么对我们临床医生就提出了一个挑战，我们非得测了WES才能得出一个有效TMB吗？还是选择一个数量级的Panel？

首先检测WES肯定是不现实的，费时，费钱，应用于临床指导意思不大。其次现在那么多NGS平台和服务，很多已经可以进行TMB检测服务，然而Panel大小各异，从几个，几十个基因到上百个基因不等。测出来的TMB准不准？选择多大的才有代表性？

我们来看下边的研究，对比了不同Panel的TMB检测高低与疗效（PFS）的关系。首先是Cancer SelectR的76个基因Panel，无统计学差异（p=0.6）；Qiagen的160个基因panel，有统计学差异（p=0.04）；Cancer SelectR的195个基因Panel，无统计学差异（p=0.1）；Foundation Medicine的315个基因Panel，得出了显著统计学差异（p=0.05）。

微信图片_20170511103945.jpg 微信图片_20170511103949.jpg

这带我们的思考是：1. Panel要大到一定数目，才会有效检测TMB；2. 除了Panel以外，NGS公司还是应该做一些验证性研究，确保检测的准确度和可重复性。

新晋发表于Natrue的一篇文章的TMB相关

新晋发表于Natrue的一篇文章，对于10000+例Pan-tumor的肿瘤标本进行了分析，观察了这些标本对315个基因Panel检测TMB与对WES检测TMB的一致性，发现两者高度一致（R2 = 0.98), 也就是说该CGP方法可替代WES检测。微信图片_20170511103951.jpg 此外发现TMB的高低与年龄相关，在儿童肿瘤（年龄小于18岁）通常比成人肿瘤TMB低表达（中位值1.7 mutations/Mb），成人肿瘤则为相对高表达（3.6mutations/Mb）。年纪越大突变诱发因素越多，突变可能性越大，这没毛病。

不同肿瘤TMB表达平均值不同，而突变暴露多的肿瘤类型如肺癌和黑色素瘤，其TMB越高（median TMB 7.2 mutations/Mb and 13.5 mutations/Mb, respectively)。这个结果也和文初结论一致，且与免疫治疗研究有效性与药物获批进展相一致。

这样看来仅TMB这一条，无论药企，比如已经在行动的Roche与BMS；还是检测公司，或者研究者本人，都可以有很多可以做的地方呀。就像上篇文章所讲，广阔天地，大有作为，谁走在前面，谁就抢占了先机。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby