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王震教授：口服长春瑞滨一线治疗晚期非鳞NSCLC的最新研究进展

2017年05月08日

整理：Riesling

来源：肿瘤资讯

对于无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC患者，一线标准治疗为含铂双药化疗。其中培美曲塞+铂类是晚期非鳞NSCLC最常用的一线方案。长春瑞滨联合铂类是晚期NSCLC一线治疗的经典方案，口服长春瑞滨联合铂类可以作为长春瑞滨静脉注射液的替代方案用于晚期NSCLC，不仅疗效相当，且口服给药模式更为方便。以下介绍II期临床研究NAVotrial 01，评估口服长春瑞滨联合铂类方案用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的可行性。

专家点评

王震简历.png 指南推荐对于无驱动基因，PS 0-1分的非鳞NSCLC患者，一线标准治疗为含铂双药化疗，可选的化疗方案为3代化疗药物联合铂类，各方案之间疗效无显著差异。大型III期临床研究PARAMOUNT证实：在培美曲塞联合顺铂四周期后无进展患者继续应用培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受的毒性，与安慰剂相比可显著延长PS评分为0-1患者的PFS和OS。此外，多个临床研究如ECOG4599、AVAiL、BEYOND等显示，贝伐珠单抗联合化疗组的中位PFS较单纯化疗组显著延长，因此含铂双药化疗联合贝伐珠单抗的方案也推荐作为晚期非鳞NSCLC的可选治疗策略。但从药效经济学的角度考虑，口服长春瑞滨联合铂类的化疗方案因费用低而具有明显优势，具有明显优势。长春瑞滨是晚期NSCLC的经典化疗药物，与长春瑞滨注射液相比，口服制剂与其疗效相当，但使用却更加方便。本研究对比了口服长春瑞滨联合顺铂和培美曲塞联合顺铂用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的有效性，结果显示两方案疗效相似，不良事件发生率上虽有差异，但总体而言，两个方案的安全性均较好。口服长春瑞滨因可以口服给药，在维持治疗阶段具有优势：服药方便，减少患者返院次数，节约经济和时间成本。因此，口服长春瑞滨联合铂类可作为晚期非鳞NSCLC的一线优选方案。

研究背景

对于无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC患者，一线标准治疗为含铂双药化疗。推荐的标准化疗方案为铂类联合三代化疗药物，包括长春瑞滨，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛或培美曲塞。在含铂双药化疗的基础上联合贝伐珠单抗也被推荐作为晚期非鳞NSCLC的可选策略，但该方案使用有一定的限制。既往的研究表明，铂类联合不同三代化疗药物的一线方案疗效相当。如何个体化的选择化疗方案，主要的考量因素为患者的合并症，药物的花费，用药方式以及药物毒性等。此外，组织学类型也是决定患者药物选择的因素之一，对于非鳞NSCLC，培美曲塞联合顺铂的疗效较吉西他滨联合化疗可以明显延长生存期。在铂类联合三代化疗药物的方案中，长春瑞滨联合顺铂是晚期NSCLC的经典化疗方案，且该方案也是目前证据最充分的辅助化疗方案。目前长春瑞滨静脉注射液已经在全球多个国家获批，之后开发的长春瑞滨胶囊进一步延长了其产品线。目前已经有多个II期和III期临床研究证实，口服长春瑞滨联合铂类可以作为长春瑞滨静脉注射液的替代方案用于晚期NSCLC，不仅疗效相当，且口服给药模式更为方便。

III期研究GLOB3（Global Lung Oncology Branch trial 3）比较了口服长春瑞滨和多西他赛联合铂类方案用于晚期鳞癌和非鳞NSCLC的一线治疗，结果显示，口服长春瑞联合铂类在腺癌患者中显示出比鳞癌患者更高的化疗敏感性。这一研究结果支持在晚期非鳞NSCLC患者中进一步探索口服长春瑞滨联合铂类的疗效。基于此，进行了II期临床研究NAVotrial 01，比较口服长春瑞滨联合铂类对比培美曲塞联合铂类用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的可行性。

研究方法

1. 入组患者

研究入组了初治的组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，年龄18-75岁，预期生存时间>12周，KPS评分≥80，患者至少有1个可评估病灶。主要的排除标准为入组4周内接受过放疗，脑转移或脑膜转移，有>1级的有症状的外周神经病变。

2. 研究设计

入组患者1:2随机分配接受培美曲塞500 mg/m2联合顺铂75 mg/m2（A组）和口服长春瑞滨80 mg/m2（d1, 8，其中第一周期为60 mg/m2 d1, 8）联合顺铂75 mg/m2（B组），每3周1个周期，计划接受4周期的双药化疗直至疾病进展、毒性不耐受或患者拒绝。4周期化疗结束后获得缓解或达到疾病稳定的患者，给予培美曲塞单药或口服长春瑞滨单药维持治疗，每3周为1个周期。主要的分层因素为：研究中心、性别、吸烟状态、诊断方法（组织学 vs 细胞学）和疾病分期（IIIB期 vs IV期 vs 复发）。

采用RECIST 1.1标准评价疗效，疗效评估每6周1次，主要的研究终点为疾病控制率（DCR）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和自治疗失败时间（TTF）。无效假设定义为DCR=55%；替代假设为DCR=70%。

研究结果

1. 患者特征

2009年11月至2011年2月共入组153例患者（A组51例；B组102例）。A组中所有患者均接受治疗，其中46例（90.2%）可评价疗效；B组中100例（98.0%）患者接受治疗，其中92例（92%）可以评价疗效。两组患者的基线特征均衡。

2. 给药方案

包括联合化疗和维持治疗，A组和B组，每个患者中位的用药周期分别为6和5。A组和B组分别有33例（64.7%）和53例（53.0%）患者接受了维持治疗，其中两组患者接受7个周期单药维持治疗的患者比例分别为24.2%和26.4%；B组有1例患者接受了长达25个周期的维持治疗。

3. 疗效

在ITT人群中，联合治疗阶段A组（n=51）和B组（n=100）的DCR分别为76.5%和75%；ORR分别为23.5%和21.0%。合并分析联合和维持治疗阶段，A组和B组的DCR分别为76.5%和75%；ORR分别为31.4%和24.0%。在疾病进展时，A组和B组分别有24例（47.1%）和63例（63.0%）接受了二线化疗。下表显示了两组ITT人群的ORR和DCR。

表1. 研究者评估的ORR和DCR（ITT人群）

A组和B组中位TTF分别为4.2个月和4.1个月；中位PFS分别为4.3个月和4.2个月；6个月，12个月和18个月的PFS率分别为29.4%，7.8%，3.9%和33.0%，11.0%，5.0%。下图显示了两组ITT人群的PFS比较。

图1. 两组ITT人群的PFS比较

A组和B组的中位OS分别为10.8个月和10.2个月；6个月，12个月和18个月的OS率分别为72.5%，45.1%，31.4%和69.0%，40.0%，30.0%。下图显示了两组ITT人群的OS比较。

图2. 两组ITT人群的OS比较

4. 安全性

在联合用药阶段，药物相关的3-4级不良事件发生率，A组和B组分别为18.3%和44.0%；两组患者中性粒细胞减少性发热的发生率均为2.0%。A组患者3-4级血小板减少的发生率为6.0%，B组为0%；3-4级胃肠道反应的发生率，A组和B组分别为3.9%和11.0%；3-4级胸部不适的发生率两组分别为4%和0%。在维持阶段，仅86例患者可评估。培美曲塞组和口服长春瑞滨组3-4级中性粒细胞减少的发生率分别为30.3%和20.8%。两组非血液学毒性相当，且发生率均很低。下表总结了两组患者在联合用药和维持阶段的3-4级不良事件发生率。

表2. 联合用药和维持阶段的3-4级不良事件发生率

总结

本研究是首个评估口服长春瑞滨联合铂类方案用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的随机、II期临床研究。与最常用的标准方案培美曲塞联合铂类相比，口服长春瑞滨联合铂类方案疗效相当（DCR相似，PFS和OS也相似），不良事件虽各有不同，但安全性均较好，且口服长春瑞滨口服给药方便。本研究结果显示，NP联合化疗在非鳞癌的疗效与以往在晚期NSCLC的研究一致，无需再进行III期研究验证NP方案在非鳞癌的有效性。4周期联合化疗后，口服长春瑞滨或培美曲赛的维持治疗可继续提供有效且安全的治疗。