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[NEJM] 二代测序告诉我们：该如何选择进行异基因移植的MDS患者及预处理方案？

2017年02月13日

编译：令狐大叔

来源：肿瘤资讯

MDS是临床和生物学上异质性很强的一组疾病。儿童或者年轻的MDS患者，很多具有一些先天性的突变，这些突变会引起骨髓衰竭综合征或造成对髓系肿瘤的易感。

尽管异基因造血干细胞移植（HSCT）是治愈MDS唯一的方法，但是HSCT后患者的病死率依然很高，患者主要死于疾病复发和移植相关的并发症。如何预测能从HSCT最大获益的患者是一个重要的问题。临床上也可以通过预测复发风险以及非复发死亡风险来制定不同的预处理方案和预防复发的治疗策略。

某些遗传突变是MDS的致病因素并且与MDS的临床表型密切相关，因此遗传突变可能可以预测HSCT治疗MDS的临床预后。

方法

研究者选取了129个参与髓系肿瘤致病或遗传性或获得性骨髓衰竭致病基因，并对国际血液与骨髓移植登记组中心（CIBMTR）招募的1514例患者的移植前标本进行了靶向测序。根据测序结果，研究者分析了特定的基因突变对于患者总生存、复发以及非复发死亡的影响。

结果

19%的患者具有TP53突变，生存分析显示，TP53的突变与较短的生存、较短的无复发生存显著相关（p<0.0001）。在根据临床指标进行调整后，TP53突变依然是显著的预后不良因素(p<0.0001）。在40岁以上没有TP53突变的患者中，RAS通路基因突变的患者由于复发风险较高，生存要显著差于RAS通路基因没有突变的患者（p=0.004）。JAK2突变的患者由于非复发死亡率明显升高，所以总生存要显著差于JAK2野生型的患者。在接受减低强度预处理方案的患者和接受清髓方案的患者中，TP53突变的患者预后均显著差于TP53没有突变的患者。而相反的是，只有在接受减低强度预处理方案的患者中，RAS通路相关基因突变患者才具有更高的复发风险及较差预后。在年轻的患者中，4%的患者具有Shwachman–Diamond综合征相关的SBDS基因复合杂合突变，这些患者同时具有TP53的突变，并且预后不良。另一个有趣的发现是， p53调节蛋白基因PPM1D基因突变在治疗相关的MDS中的突变率显著高于原发MDS患者（15% vs. 3%, p<0.001）。

讨论及临床意义

这项研究在一个很大的队列里完成了基因突变和综合临床指标之间的关联性研究，该研究的样本数很大，且选取了来自登记组的患者，研究队列的质量较高。该研究表明，不管在接受清髓方案的患者中还是在接受减低强度预处理方案的患者中，TP53突变的不良预后意义均非常显著，这一结果提示，试图通过加大化疗的强度来清除TP53突变的肿瘤的策略是不成功的，这也是由于TP53突变导致对化疗的抵抗所决定的。有趣的是，RAS通路基因突变患者的不良预后却可以被清髓方案所克服，提示我们，对于RAS通路基因突变的患者，需要加大预处理的强度。尽管JAK2突变的患者预后不佳的机制尚不明确，但这一突变的存在以及这一人群预后的不佳，提示我们可以通过使用JAK2抑制剂来提高疗效。

这一研究结果对于临床实践的提示是：对于TP53突变的患者，增强预处理强度是无效的，对于这样的一组高危人群，我们应该试图探索新的预处理方案以及移植后的复发预防方案。而对于RAS通路基因突变的患者，使用清髓预处理方案有可能使患者获益。相反的是，对于JAK2突变的年龄较大患者，应该降低预处理强度以降低移植相关死亡。

移植前的基因突变可以预测接受MDS患者的预后，并且可以帮助选择预处理方案以使患者最大获益。

参考文献：

1. Lindsley RC, Saber W, Mar BG, Redd R, Wang T, Haagenson MD, Grauman PV, Hu ZH, Spellman SR, Lee SJ, Verneris MR, Hsu K, Fleischhauer K, Cutler C, Antin JH, Neuberg D, et al. Prognostic Mutations in Myelodysplastic Syndrome after Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017; 376(6):536-547.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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