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【总结】KRAS基因相关结直肠癌经典临床三期试验结果汇总

2017年01月29日

整理：默然

来源：肿瘤资讯

KRAS基因是首个决定转移性结直肠癌临床治疗决策的生物标记物。这里整理了经典的KRAS基因相关的治疗晚期或转移性的结直肠癌临床试验结果或部分结果。

ASPECCT临床三期试验（NCT01001377）

对比研究了帕尼单抗和西妥昔单抗药物对KRAS野生型转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。帕尼单抗组（499例）的OS（Z：-3.19；P=0.0007）不次于西妥昔单抗组（500例），帕尼单抗组（499例）的OS为10.4个月(95% CI 9.4-11.6)，西妥昔单抗组（500例）的OS位10.0个月(9.3-11.0) (HR 0.97； 95% CI 0.84-1.11)；两组不同等级和3-4级不良反应事件发生率类似。帕尼单抗组62 (13%)例发生 3-4级皮肤毒性，西妥昔单抗组48 (10%)例。帕尼单抗组3-4级输液反应发生率比西妥昔单抗组低（(1 [<0.5%] 例 vs 9 [2%] 例)）。帕尼单抗组3-4级低镁血症发生率较高(35 [7%] vs 13 [3%])。一例肺癌感染患者进行西妥昔单抗治疗发生严重不良反应事件[PMID：24739896]；西妥昔单抗组（500例）的PFS为4.4月 (95% CI 3.2-4.8)，帕尼单抗组（499例）的PFS为4.1月 (95% CI 3.2-4.8)；西妥昔单抗组（485例）客观反应率为19.79% (95% CI 16.34-23.62)，帕尼单抗组（486例）客观反应率为22.02%（95% CI 18.41-25.97）；西妥昔单抗组（96例）的DOR为5.4个月(95% CI 3.8-5.5)，帕尼单抗组（107例）的DOR为3.8个月（95% CI 3.7-4.8）；西妥昔单抗组（96例）的TTR为2.6个月(95% CI 1.2-3.1)，帕尼单抗组（107例）的TTR为1.5个月（95% CI 1.2-3.0）；西妥昔单抗组（500例）的TTF为3.3个月(95% CI 3.2-3.9)，帕尼单抗组（499例）的TTF为3.4个月（95% CI 3.2-4.6）。

NCT01412957临床三期试验对比转移性结直肠癌行帕尼单抗联合最佳支持性治疗与单独行最佳支持治疗的生存获益（PMCID：PMC5104888；PMC4419154）。帕尼单抗联合最佳支持性治疗组（189例）OS为10.0月（95% CI 8.7-11.4），单独行最佳支持治疗组（188例）的OS为7.4月（95% CI 5.8-9.3）（P=0.0096）；帕尼单抗联合最佳支持性治疗组（189例）PFS为3.6月（95% CI 3.4-5.3），单独行最佳支持治疗组（188例）的PFS为1.7月（95% CI 1.6-1.9）（P＜0.0001）；帕尼单抗联合最佳支持性治疗组（189例）客观反应率为26.98%（95% CI 20.80-33.91），单独行最佳支持治疗组（188例）的客观反应率为1.60%（95% CI 0.33-4.59）（P＜0.0001）。

NCT01412957临床三期试验

对比RAS野生型转移性结直肠癌行帕尼单抗联合最佳支持性治疗与单独行最佳支持治疗的生存获益[PMCID：PMC5104888;PMC4419154]。帕尼单抗联合最佳支持性治疗组（142例）OS为10.0月（95% CI 8.7-11.6），单独行最佳支持治疗组（128例）的OS为6.9月（95% CI 5.2-7.9）（P=0.0135）；帕尼单抗联合最佳支持性治疗组（142例）PFS为5.2月（95% CI 3.5-5.3），单独行最佳支持治疗组（128例）的PFS为1.7月（95% CI 1.6-2.2）（P＜0.0001）；帕尼单抗联合最佳支持性治疗组（142例）客观反应率为30.99%（95% CI 23.50-39.28），单独行最佳支持治疗组（128例）的客观反应率为2.34%（95% CI 0.49-6.70）（P＜0.0001）。

NCT00079274三期临床试验比较KRAS野生型三期结直肠癌行单臂A（奥沙利铂，亚叶酸钙，和氟尿嘧啶）和单臂D（奥沙利铂，亚叶酸钙，氟尿嘧啶和西妥昔单抗）治疗的无病生存率。单臂A组（909例）无病生存率为74.6%（95% CI71.1-78.3），单臂D组（954例）无病生存率为71.5%(95% CI 67.8-75.4) [PMID：23623224；22474202]。

NCT00079274三期临床试验

比较KRAS突变型三期结直肠癌行单臂A（奥沙利铂，亚叶酸钙，和氟尿嘧啶）和单臂D（奥沙利铂，亚叶酸钙，氟尿嘧啶和西妥昔单抗）治疗的无病生存率。单臂A组（374例）无病生存率为67.16%（95% CI61.8-72.8），单臂D组（343例）无病生存率为65.0%(95% CI 59.8-70.7) [PMID：23623224； 22474202]。

CRYSTAL临床三期试验(NCT00154102)

对比西妥昔单抗联合FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）和单独FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）一线治疗转移性直结肠癌的PFS。西妥昔单抗联合FOLFIRI组（599例）的PFS为8.9个月（95% CI 8.0-9.4），FOLFIRI组（599例）的PFS为8.0个月（95% CI 7.6-9.0）（P=0.049）[PMID：27722750； 23265711； 19339720]。CRYSTAL临床三期试验(NCT00154102)对比西妥昔单抗联合FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）和单独FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）一线治疗KRAS野生型转移性直结肠癌的PFS。西妥昔单抗联合FOLFIRI组（316例）的PFS为9.9个月（95% CI 9.0-11.3），FOLFIRI组（350例）的PFS为8.4个月（95% CI 7.4-9.2）（P=0.0012）[PMID：27722750； 23265711；19339720]。CRYSTAL临床三期试验(NCT00154102)对比西妥昔单抗联合FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）和单独FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）一线治疗KRAS突变型转移性直结肠癌的PFS。西妥昔单抗联合FOLFIRI组（214例）的PFS为7.4个月（95% CI 6.1-8.0），FOLFIRI组（183例）的PFS为7.7个月（95% CI 7.3-9.2）（P=0.2648）[PMID：27722750； 23265711；19339720]。CRYSTAL临床三期试验(NCT00154102)对比西妥昔单抗联合FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）和单独FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）一线治疗转移性直结肠癌的OS。西妥昔单抗联合FOLFIRI组（599例）的OS为19.9个月（95% CI 18.5-21.3），FOLFIRI组（599例）的OS为18.6个月（95% CI 16.7-19.8）（P=0.0419）[PMID：27722750；23265711；19339720]。CRYSTAL临床三期试验(NCT00154102)对比西妥昔单抗联合FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）和单独FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）一线治疗KRAS野生型转移性直结肠癌的OS。西妥昔单抗联合FOLFIRI组（316例）的OS为23.5个月（95% CI 21.2-26.3），FOLFIRI组（350例）的OS为20.0个月（95% CI 17.4-21.7）（P=0.0093）[PMID：27722750；23265711；19339720]。CRYSTAL临床三期试验(NCT00154102)对比西妥昔单抗联合FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）和单独FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸，5-氟尿嘧啶）一线治疗KRAS突变型转移性直结肠癌的OS。西妥昔单抗联合FOLFIRI组（214例）的OS为16.2个月（95% CI 14.9-17.9），FOLFIRI组（183例）的OS为16.7个月（95% CI 14.9-19.4）（P=0.7549）[PMID：27722750；23265711；19339720]。

OBELIX临床三期试验（NCT00577031）

研究了贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨或者贝伐珠单抗单药治疗转移性结肠癌或直肠癌（197例），16/34（47.1%）可评价的对象具有KRAS或（和）BRAF突变，平均QoL指数为80.2±14.3。一线治疗进展45.4%，AEs为25.4%，平均PFS为9.7个月 (95%CI：8.4-10.5) ，次级终点包含TOR = 3.9 个月(95%CI：2.6-4.7)，DOR = 8.5 个月(95%CI：7.3-10.3)，TTF = 6.7 个月 (95%CI： 6.0-7.7) 和 OS = 23.2个月(95%CI： 20.1-27.2)。发生基因突变的患者相对无变异患者有更低的总体响应率(66.7% vs 88.9%)，完全响应和部分响应的发生率更低，但是两者并无统计学差异（P=0.2）[PMID：26109816]。

PACCE临床三期试验（NCT00115765）

研究了帕尼单抗用于晚期大肠癌的治疗，对比了帕尼单抗联合化疗（奥沙利铂vs伊立替康）和贝伐单抗与化疗（奥沙利铂vs伊立替康）和贝伐单抗联合治疗转移性结直肠癌的效果。KRAS阴性和阳性的转移性结直肠癌，帕尼单抗联合贝伐单抗和化疗用药导致不良反应增加，PFS降低，临床不推荐帕尼单抗联合贝伐单抗和化疗治疗转移性结直肠癌[PMID： 19114685]。

NCT00113763试验对比了帕尼单抗联合支持性治疗和支持治疗对转移性结直肠癌的治疗效果。KRAS野生型的转移性结直肠癌帕尼单抗联合支持性治疗组（124例），PFS为12.3个月（95%CI：8.3-16.1），支持性治疗组，PFS为7.3个月（95%CI：7.0-7.7）。KRAS突变型的转移性结直肠癌帕尼单抗联合支持性治疗组（84例），PFS为7.4个月（95%CI：7.3-7.9），支持性治疗组，PFS为7.3个月（95%CI：6.3-7.9）（PMID：21190026；21448748）。

参考文献：

略

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