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AIs和他莫昔芬的心血管安全性

2017年01月10日

编译：呆毛

来源：肿瘤资讯

在辅助治疗的随机对照试验(RCTs)中，相对于他莫昔芬，芳香化酶抑制剂(AIs)被认为与心血管疾病相关。然而,目前尚不清楚这种风险是真实存在的还是因为他莫西芬的心血管保护效应。

介绍

第三代芳香化酶抑制剂(AIs)取代他莫昔芬,成为治疗绝经后妇女的雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的主流药物。根据个体患者数据的荟萃分析,与他莫昔芬相比，AIs能够显著降低乳腺癌复发和乳腺癌相关死亡率,增加总体生存率。

然而,AIs的心血管安全性是个问题。

事实上,一些比较AIs与他莫昔芬的辅助治疗随机临床试验（RCTs）提示AIs会增加心血管疾病的风险,因此,现有的指南提出AIs与缺血性心脏病增加有关。到目前为止,一些系统回顾和荟萃分析比较了AIs与他莫昔芬的心血管安全性,其中的几个报告指出AIs使得心血管风险增加。

但是,先前的临床研究已经证明,他莫西芬可能有心血管保护效应,包括降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)的水平,增加高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)水平减少c蛋白和纤维蛋白原水平。因此,观察到的AIs相对于他莫昔芬，心血管事件的风险增加可能是由于后者的心血管保护效应。

考虑到已知的AI疗法的好处,我们迫切需要更好的了解AIs的心血管安全性。因此,我们进行了一次系统回顾和荟萃分析以确定的AIs的心血管事件风险相对增加是否由于他莫昔芬的心血管保护效应。

方法

系统检索了PubMed、Embase、 Cochrane CENTRAL、WHO International、临床试验注册平台(ICTRP)和ClinicalTrials.gov从开始到2015年3月对所有他莫昔芬或芳香化酶抑制剂相关的随机对照试验。

研究选择

出版物的标题和摘要是由两个独立的审阅方审阅，在必要的时候,由第三个独立审阅方。

限制条件是对比第三代AIs和他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌患者的III期随机对照试验，只纳入研究报告了心血管或脑血管不良事件的实验；排除了I期和II期试验；第一代和第二代芳香化酶抑制剂或雷洛昔芬的相关试验；比较第三代AIs联合其他辅助治疗包括放疗或化疗；以及绝经前患者的随机临床试验（绝经前患者大于总入组人群的50%）

结果

检索结果

电子检索策略和研究选择的流程图见Figure 1。我们的电子检索确定了16697个相关出版物。在消除重复和筛选标题、摘要和全文后,我们确定了35个出版物，对应了符合入选标准的19个不同的随机对照试验，这些试验均纳入我们的系统回顾和荟萃分析。

研究和病人特点

研究设计和人口特征如Table1所示。

平均年龄从55到71岁。大多数随机对照试验完全只入组了绝经后妇女(n = 12,63%)。那些没有这个限制的随机对照试验(n = 7,37%)绝经后的妇女也占入组人群的大多数,包括BIG1 - 98(98%),SITAM-01 (94%), ATLAS (90%), Scottish (82%), NSABP-B14 (73%),NSABP-B14I期试验(70%),以及UK超过了50(52%)。此外,大多数的随机对照试验只入组了HR+的乳腺癌患者大多数随机对照试验中，他莫昔芬应用的剂量是20mg/天(n = 15,88%）. 这些试验中应用AIs剂量比较一致，阿那曲唑(1mg/天)、来曲唑(2.5mg/天),依西美坦(25mg/天)。

质量评估

BIG1 - 98试验中,2005年，来曲唑被发现相对他莫昔芬能够显著降低远距离复发后和改善DFS后，有25%的患者从他莫西芬组选择性交叉到了来曲唑组。从他莫西芬和来曲唑选择性交叉后三十天内所有的不良事件均被报告因此,交叉没有偏移结果。同样,在MA.17试验中,参与者的随访时间是平均2.4年。研究者报告了30个月的随访中发生的心血管和脑血管事件。最后,在Scottish试验中，对照组的656例患者中有330例在研究期间因怀疑复发接受了他莫昔芬治疗在随机分配治疗以及在复发时对患者进行全面检查后报告了心脑血管事件。

讨论

患心血管疾病的风险随着年龄的增加,相对于绝经前妇女，绝经后妇女的发生率更高。因此,在绝经后女性,乳腺癌治疗引起的心血管疾病风险是一个主要问题。和之前的研究类似,我们发现,与他莫昔芬相比,AIs辅助治疗增加了绝经后乳腺癌患者心血管疾病的发生风险。然而,我们还发现,在随机对照试验中，他莫昔芬比安慰剂组或未治疗组降低33%的心血管事件风险。因此,他莫昔芬的心血管保护效应可以完全解释AIs看似增加的风险。这一结论进一步支持了MA.17和MA.17R随机对照试验的结果，即AIs和心血管事件没有直接关系。

在预防性随机对照试验MAP.3试验中，AIs的心血管安全性与安慰剂对比,也没有增加心血管事件的风险。他莫昔芬在以前的研究中已经被证明可以减少心血管疾病。

一项比较他莫昔芬vs安慰剂或未治疗组的所有随机对照试验的荟萃分析表明,他莫西芬减少心肌梗塞的风险26%(RR:0.74,95%置信区间CI:0.47 - -1.16)和心力衰竭相关死亡率的风险

45%(RR:0.55,95%置信区间CI:0.36 - -0.87)。最后,在IBIS-I他莫昔芬乳腺癌预防随机对照试验中,仍有观察非显著性的心肌梗塞发病率的降低他莫昔芬心血管效应的主要机制是改变了血清脂质水平。在随机对照试验中，他莫昔芬与安慰剂相比,可降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,同时增加载脂蛋白水平。

他莫昔芬可以通过抑制酶参与胆固醇代谢途径，包括sterol-Δ8 7异构酶和Acetyl-Coenzyme乙酰转移酶来降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平。相比之下,来自随机对照试验的证据表明，AIs不会显著改变血浆脂蛋白水平。

另外，他莫昔芬也有抗炎作用,可降低c反应蛋白和纤维蛋白原水平,这两个蛋白是心血管疾病的强预测因子。他莫昔芬的抗炎效应也可能是通过细胞因子介导TGF-β,在动脉粥样化形成期间保持血管壁结构。再者,他莫昔芬具有抗氧化功能，可阻止低密度脂蛋白的氧化。

结论

以往，比较AIs和他莫昔芬的随机对照试验显示，AIs与心血管事件风险的增加有关。因此,目前的临床实践指南提出缺血性心脏病是主要的AIs相关不良事件。然而,本研究的结果表明,这其实是由于他莫昔芬的心血管保护效应。这提示临床医生，在评估AIs治疗乳腺癌的风险和获益时，这一新证据是应当被考虑在内的。

参考文献：

Khosrow-Khavar F, Filion K B, Al-Qurashi S, et al. Cardiotoxicity of Aromatase Inhibitors and Tamoxifen in Post-Menopausal Women with Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Annals of Oncology, 2016: mdw673.

http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2016/12/19/annonc.mdw673

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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