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【JAMA Oncol】低位直肠癌放化疗后是否都需要接受手术治疗？

2017年01月10日

整理：王东亮

单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

术前放化疗已成为进展期低位直肠癌的标准治疗方式，部分患者会在放化疗后出现病理完全缓解，这部分患者的当前标准治疗仍为手术治疗，但也有研究证实仅行等待与观察也是可行的。本文就既往研究证据做一简要总结。

小编点评

已有研究初步证实等待与观察策略的可行性，并有多项类似研究正在进行，在手术仍为标准治疗的前提下，当前仍不可冒进，需谨慎有序地向前推进临床实践。

部分进展期低位直肠癌患者在接受术前放化疗后会出现临床完全缓解，尽管当前的标准治疗仍是接受根治性手术切除，而等待与观察策略已有多项研究报道，并有多项类似研究正在进行。但由于我国术前放化疗的开展程度尚不十分理想，即便患者能够积极配合接受后续随诊过程中繁杂的检查，也需要诊治医生熟练掌握既往及正在开展的等待与观察临床研究的具体方案，方可确保获益。所以，在当前的临床时间中，仍建议大多数患者接受规范手术切除，有强烈意愿保留器官而不愿接受手术的患者，建议参加正规临床研究或就诊于对于等待与观察有足够经验的肿瘤诊治中心。

在近些年间多项研究数据的支持下，术前新辅助放化疗已经成为T3/4或淋巴结阳性低位直肠癌的标准治疗，而新辅助放化疗可能会为高达30%左右的患者带来病理学完全缓解（pathological Complete Response, pCR）[1，2]--通过临床、内镜、影像学均显示无肿瘤残余存在。既往来说，这部分患者还是要接受直肠癌标准根治手术治疗，但是手术毕竟存在创伤，并且还有可能带来一系列的器官功能障碍，当然也有专家认为在当前情况下对于接受新辅助放化疗而出现pCR的患者不进行手术而施行观察与等待的策略（Wacth&Wait）尚处于缺乏坚实证据支持的状态。所以，本文将综合双方意见，做简要阐述。

观察与等待

毫无疑问，手术会对人体的创伤会有很多影响，进而影响患者的生存质量，例如吻合口瘘，性功能障碍及肠道功能紊乱等等。并有临床研究发现接受新辅助放化疗出现pCR是患者根治术后长期存活的预后因素，部分原因可能是由于这部分患者的肿瘤生物学活性比较理想且并不具备很活跃的局部复发及远处转移倾向，兴许可能说明这部分患者是观察与等待策略的优势人群[2]。

早在1998年就有巴西研究者首次报道了接受新辅助放化疗而出现pCR患者的观察与等待结果——总计118名低位直肠癌接受了总计50.4Gy剂量的同步放化疗，有36名患者（30.5%）获得了pCR，其中30名患者并未接受手术，有8名患者在后续随访过程中由于出现了局部复发接受了补救手术，这些放化疗后获得pCR的患者术后手术与否其复发率及总生存并无显著差别[3]。在这篇里程碑报道之后，Habr-Gama团队及其他国家多个中心又继续开展了多项大样本临床研究，经过长期随访后证实新辅助放化疗出现pCR的患者施行观察与等待策略是可行的。

毫无疑问，有了既往类似的证据，现在还有几项正在进行当中的临床研究，目的是评估观察与等待策略是否可行，并回答一些之前研究尚未回答的问题，包括合适的入组与排除标准，评估病理学完全缓解的正确方法及最适合及精确的随访及观察的一整套标准。例如丹麦正在开展的（NCT00952926）研究结果就刚刚公布4：本研究招募了55名T2/3, N0-N1低位直肠癌患者，接受了总计60Gy剂量的放疗，配合每周口服替加氟300mg/m2五日，连续六周的方案，有40名患者（78%）的患者都得到了pCR，经过了23.9个月的随访后，有9名患者出现了局部复发，接受了补救的根治性手术，2年总生存率为100%。该项研究证实高剂量放化疗方案可能是一部分患者群体可选的替代手术的安全治疗方式。

手术治疗

在上世纪九十年代的共识推荐中，单纯接受手术的患者五年总生存率为58%，来自Cochrane数据库中的统计，在单纯的手术基础上，放疗可以带来一定的局部控制率及2%的绝对生存获益，而单纯放疗治疗直肠癌的作用则不甚理想[5]。当然，手术为患者带来的根治性作用是毋庸置疑的，而当前的放化疗根治性仍不甚确定，所以目前来看，手术治疗仍是接受新辅助放化疗而出现pCR患者的标准治疗方式，只有十分确凿的临床研究对比方可以改变临床路径。此外，患者接受新辅助放化疗而出现pCR后的确定及随诊往往依赖于各种辅助诊断，例如磁共振，CT、内镜或超声内镜、癌胚抗原等，并且这些检查还必须得反复多次进行方可以确定患者的无瘤状态。磁共振是评价直肠癌放化疗前原发灶的金标准，但放化疗后，其对于直肠癌原发灶局部分期的敏感性及特异性为50%及91%，而对淋巴结分期的敏感性及特异性仅为76%及60%6。

在既往研究中，由于诊断效力的不足，类似这样的诊断失误也并不罕见7,8。有研究者统计了几项小型单中心研究，发现局部复发率在0-60%之间，远处转移率在0-17%之间，长期生存数据尚不成熟。例如一项研究包括了122名新辅助放化疗后得到临床完全缓解的患者，在一年的观察期内，仅有99名患者维持无瘤状态7。并且尚无研究数据能够说明当患者出现局部复发后而接受的挽救性手术是否能与新辅助放化疗后肿瘤负荷处于最小状态时所接受的根治性手术具有同等的远期生存获益。

当然，随着近年间手术及放化疗技术的进展，低位直肠癌的局部复发率及长期生存都已经得到了一定进步，但如果使用不好等待与观察策略而出现了局部复发而耽误了正规治疗的情况就得不偿失了。所以最理想的解决办法是医生建议患者参加类似的临床研究，因为只有参照临床研究的入排标准及随访方式，才有可能为患者带来当前最大程度的获益及为将来的证据有效增添力量。

结论

过去来讲，直肠切除一般是直肠癌患者无法避免的结局，但是随着术前放化疗规范化的不断施行，越来越多的患者会不可避免地问医生这样的问题:经过了放化疗之后，肿瘤已经完全消失了，为什么还要冒着造瘘、改道的风险来通过手术切除已经正常的直肠？尽管目前来看，非手术治疗直肠癌的数据还有限且不近成熟，但是有一些直肠癌患者的确已经选择不接受手术治疗的事实。

当然，要想证明观察与等待策略对于大多数患者群体都是可行的话，那势必要开展大型研究来证实获得临床完全缓解的患者接受标准的全系膜切除手术或施行等待与观察策略，严格比较两种策略的生存期及生活质量等差异，方可以确定地改变临床实践。但由于手术是一种有创治疗，而要与等待与观察进行比较的话，这在随机临床研究的设立及进行当中存在着非常大的依从性问题，所以，特别理想状态下的前瞻性随机研究是不太可能完美成行的。

而在当前临床实践当中，在有些患者已经在选择了等待与观察策略的前提下，而当然有一些患者则接受了手术治疗，那么其实可以在不完全依赖前瞻性随机研究的情况下，开展基于大样本真实世界数据的观察性研究，也可以为临床实践的改变提供有效的证据。期待越来越多的证据可以早日有效区分某一人群为可以选择不接受手术治疗而保留器官功能的优势群体，进而为他们带来高质量的长期存活时间。

参考文献：

1. Nelson H, Machairas N, Grothey A. Evidence in Favor of Standard Surgical Treatment for Rectal Cancer. JAMA Oncol. 2016 Dec 22.

2. Monson JR, Arsalanizadeh R. Surgery for Patients With Rectal Cancer-Time to Listen to the Patients and Recognize Reality. JAMA Oncol. 2016 Dec 22.

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith