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调强放疗治疗局部晚期食管鳞癌的远期临床疗效

2016年11月07日

编译：刘婧（放瘤娃）

来源：肿瘤资讯

背景介绍

食管癌是全球第八位最常见的癌症。在食管癌不同的类型当中，食管鳞癌在中国最常见，约有超过95%的患者诊断为食管鳞癌时，已经处于中晚期，预后差。对于中晚期的食管鳞癌来说，手术已不可行，唯有放疗可以进行治疗。

同步放化疗被认为是不能手术食管癌患者的标准治疗，因为有研究证实同步放化疗的疗效和手术疗效相当。现如今，食管癌的预后仍然不尽如人意，5年生存率<30％。同步放化疗治疗失败的主要原因是肿瘤的局控差。目前，同步放化疗的标准方案中放疗的剂量为50.4Gy。将化疗和放疗联合能提升疗效，但50.4Gy仍难以达到较高的局部控制率。通过提升放疗的剂量，可以强化治疗的疗效。提升放疗疗效，可以提高局部控制率及延长实体瘤患者的生存。本研究中，所有患者均接受60-66Gy的放疗，分为30-33次给予患者，平均剂量为60Gy。

标准的同步化疗包括2周期的氟尿嘧啶联合顺铂，一共4周完成。仍有部分同步化疗的方案处于探索中，以期提高未来局部晚期食管癌的疗效。然而，这些同步化疗方案的在局部控制率及长期生存率并不十分清楚。多西他赛是紫杉醇的一种，可以增强微管的稳定性及抑制微管解聚。它可以通过阻滞有丝分裂的G2/M期，从而达到细胞功能的破坏。已有许多研究报道，以多西紫杉醇为基础的同步放化疗治疗食管鳞癌或在术前使用都是可以耐受且有效的。因此，以多西紫衫醇为基础的同步放化疗方案被多次应用于这些病人身上。

调强放疗（IMRT）是一种治疗食管癌的全新的方法。尽管调强放疗在临床食管癌的治疗中，其有效性及可行性尚不完全清楚。仅有一些小样本的研究对调强放疗及同步放化疗治疗食管癌的临床疗效进行了比较。本研究在调强放疗治疗食管癌的远期随访情况及疗效进行了比较，包括生存时间及早晚期毒性反应。

研究的方法

选取2009年8月－2011年12月于江苏省人民医院及南通肿瘤医院接受调强放疗的112名已经确诊的局部晚期食管鳞癌患者，进行回顾性分析。患者分为两组，A组仅接受调强放疗，B组为同步放化疗。总的放疗剂量为60-66Gy，一共分为30-33次进行放疗。B组的患者为同步放化疗组，同步接受2周期的以顺铂为基础的两药化疗，搭配的药物为5氟尿嘧啶或多西他赛。采用kaplan-meier来计算生存时间。早期及晚期毒副反应则是根据CTCAEv.3.0进行评估。

图1：患者的一般情况.png

图1:患者的一般情况

临床结果

A组的反应率为89.2%，和B组91.07%几乎相同。尽管，复发及远处转移，A组要高于B组。在整个随访期间（平均46个月；范围为38-72个月），A组有35名患者死亡，而B组为24名患者死亡。A组的平均总生存为20.61个月（95% CI 17.50-23.69个月），比B组的25.34个月要短（95% CI 22.39-27.48个月）。B组1年及3年的生存率比组要高。两组总生存率的差异十分显著。A组的疗效失效时间平均为11.5个月（范围为3.5-32个月），其中有22名患者出现局部复发，15名患者出现远处转移。B组的疗效失效时间平均为12.6个月（范围为4-35个月），其中有12名患者出现局部复发，12名患者出现远处转移。两组疗效失效的平均时间无统计学差异（p＝0.05)。

图2：两组患者的反应率及远处转移情况.png

图2：两组患者的反应率及远处转移情况

讨论

同步放化疗被作为不愿接受手术或不能接受手术食管癌患者的主要治疗方案。RTOG85-01试验是最开始证实同步放化疗的疗效及5年生存率（26%vs.0%）同步放化疗优于单纯放疗的临床试验。该方案由适形外放疗（50Gy, 25次, 5周完成）及同步2周期的化疗（顺铂和氟尿嘧啶）构成。尽管在同步放化疗组，局部复发比例较高（47%）。为了提高局部控制，RTOG94-05临床试验进行了将剂量从50.4Gy提升到64.8Gy的探索。其结果证明，在双臂研究中，两组的平均生存时间及局部复发率无明显差异。与标准剂量组相比，在高剂量组的治疗相关死亡率更高（10%vs.2%）。

两项重磅的临床试验中使用到了二维适形放疗技术，预计对大剂量方案的有效性有不利的影响。放疗的目的是给予肿瘤有效治疗剂量的同时降低周围正常组织的损伤。同步放化疗固有的缺点是由于周围正常组织的耐药，以至于肿瘤的局部控制受限。在RTOG 85-01的研究中显示联合治疗方案有更高的急性毒性反应，3和4级的急性毒性反应分别为44%和20%，而单独放疗组，3和4级的急性毒性反应分别为25%和3%。早期毒性反应发生率的升高，可能部分与二维适形放疗技术有关。

为了增加局部晚期食管癌的局部控制率及降低远处转移的发生，必须探索新的治疗方案。调强放疗是放射治疗的革命性技术，自1995年起就已经在临床上使用。放射光束可以与不规则的肿瘤表面相适形，同时给予较高的剂量及降低周围正常组织和重要危及器官（比如：脊髓、心脏、肺）的损害。这种对于肿瘤给予高剂量而给予正常组织低剂量的能力，使得调强放疗成为与三维适形相比最适合的治疗方式。调强放疗在提高剂量及保护前列腺、头颈等危及器官的临床试验中，取得了令人振奋的成绩。尽管，目前的研究发现调强放疗能取得良好的临床疗效，但目前没有 III期的随机对照试验来证实其在食管癌治疗中给病人带来的获益。Tu等研究者报道了调强放疗在治疗上段食管癌中的优异性。在本研究中，平均的无疾病进展生存期（PFS）为12.0个月，总生存时间为18.0个月，2年的总生存率为42.8％。治疗相关的毒性反应，比如放疗相关食管炎及3级的神经毒性是可耐受的。在目前的研究中，部分患者由于年龄较大、身体较差、伴随疾病或其他原因，拒绝接受化疗。因此，两组的放疗剂量从60Gy提高到66Gy。3年的生存率，B组为57.14%，A组为37.50%，高于RTOG85-01同类型研究的结果。除此之外，3或4级毒性反应，本研究均低于之前的研究。在许多研究的报道中，食管癌同步放化疗的放疗剂量为50Gy。随着放疗技术的发展，放疗的剂量也随之改变。然而，之前的研究没有在剂量反应关系上达成共识。在中国，大部分肿瘤放疗中心使用的放疗剂量的范围为64-66Gy。在一个研究中，纳入了69名使用放疗治疗的食管癌患者，43名患者为低剂量组（<51Gy），其他患者纳入高剂量组（>51Gy）。大部分的临床数据结果，包括：无疾病生存率（10%vs.2%，p=0.004）、3年局部控制率（36%vs.19%，p=0.011）、总生存率（13%vs.3%，p=0.054）等，高剂量组均优于低剂量组。Semrau等研究者发现高剂量组的2年总生存率更高（26.8%vs.7.5%），同时发现，放疗剂量>50Gy的患者比<50Gy的患者疗效更好。在现有的研究中，B组1年及3年的生存率分别为87.5%和57.14％，均比A组高，两组的晚期毒性反应，比如肺及心脏的毒性反应，均无明显差异。本研究发现，调强放疗不仅有效且毒性低。目前尚不明确的是预防性放疗是否可以提高食管癌的总生存。尽管已经一些研究指出预防性放疗可以降低局部复发，但是晚期毒性反应可能会减少其带来的生存获益。lshikura等研究者对78例食管癌患者在同步放化疗后达到完全缓解的研究进行了报道，16名患者出现了晚期心血管毒性，8例患者可能死于同步放化疗的相关毒性。因此，本研究中，研究者未进行预防性放疗。在本研究中，由于主要是在胸部食管部位的研究，因此研究者使用了5到7个野，5到7个野大部分能满足临床调强放疗剂量测量的要求。在本研究中，肺部的平均剂量控制在16Gy以下，这是可以接受的范围。

总之，与单纯放疗相比，调强放疗联合化疗的毒性可以耐受，同时，对于局部晚期的食管癌患者有更高的总生存率。在未来有必要进行更多的临床研究来探寻调强放疗新的治疗模式及其是否能为患者带来生存获益。

责任编辑：Lilith

参考文献：

1. Xiaolin Ge, Xi Yang, Xiaohu Lu, et al. Long-term clinical outcome of intensity-modulated radiation therapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Tumori 2015;101(2):168-173.