2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会（Plenary Session）上，来自丹纳-法伯癌症研究所/哈佛医学院的Brian M. Wolpin教授报告了III期RASolute 302研究结果（摘要号LBA5）。该研究评估了口服RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib对比标准化疗用于既往经治的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的疗效与安全性。结果显示，Daraxonrasib将RAS G12突变人群的死亡风险降低60%（HR=0.40，P=5.9×10⁻10），中位总生存期（OS）达13.2个月，为化疗组的整整2倍；客观缓解率（ORR）达33.2%，约为化疗组的3倍。整体人群同样显著获益。Daraxonrasib有望成为转移性PDAC二线治疗的新标准。
2026 ASCO全体大会 LBA5：RASolute 302研究
专家介绍
Brian M. Wolpin教授，医学博士（MD）、公共卫生硕士（MPH），丹纳-法伯癌症研究所胃肠道癌症中心主任，哈佛医学院教授。Wolpin教授长期致力于胰腺癌的转化研究与临床试验，其团队在RAS靶向治疗领域开展了多项开创性工作，RASolute 302研究是迄今为止在经治转移性PDAC中首个取得OS阳性结果的III期RAS靶向治疗临床试验。
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最具侵袭性的恶性肿瘤之一，5年总生存率仅约13%。对于一线治疗后进展的转移性PDAC患者，目前尚无统一的二线标准治疗方案。现有化疗方案的ORR不足10%，中位OS仅约6个月，且毒性显著，临床上存在巨大的未满足需求。
RAS基因突变是PDAC最重要且最普遍的驱动基因变异，超过90%的PDAC患者携带RAS突变（以KRAS G12D/V/R为主）。然而，长期以来RAS被视为"不可成药"靶点。Daraxonrasib（前称RMC-6236）是一种口服生物利用度高的RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，可同时抑制多种致癌RAS突变（包括KRAS、NRAS、HRAS中G12、G13、Q61等突变位点）以及野生型RAS，通过对RAS活性状态的广谱抑制发挥抗肿瘤作用。早期临床数据显示其在经治PDAC中具有良好的抗肿瘤活性。
Daraxonrasib作用机制：RAS(ON)多选择性抑制
研究设计
RASolute 302研究（NCT06162204）是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，在北美、欧洲、亚洲6个国家的59个研究中心开展。研究入组了既往在转移性阶段接受过以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗方案、不限RAS突变状态的转移性PDAC成年患者。
共500例患者按1:1随机分配至Daraxonrasib组（300 mg口服，每日一次；n=248）或研究者选择的标准化疗组（n=252）。分层因素包括体能状态（ECOG PS）、是否存在肝转移及RAS突变状态。研究设双重主要终点：RAS G12突变人群的OS和盲态独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括整体人群的OS和BICR-PFS，以及RAS G12人群和整体人群的BICR评估客观缓解率（ORR）。
RASolute 302研究设计
研究结果
患者基线特征
两组共500例患者的基线特征均衡可比。中位年龄约65岁，男性占比约55%，ECOG PS 0~1分，约80%的患者存在肝转移。整体人群中459例（91.8%）携带RAS G12突变，其余41例携带RAS G13、Q61突变或无明确RAS突变。既往治疗方面，多数患者接受过以吉西他滨为基础的化疗方案。
无进展生存期（PFS）：进展风险降低55%
在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组中位PFS为7.3个月，显著优于化疗组的3.5个月（HR=0.45，95%CI 0.34~0.59，P=3.2×10⁻⁹），进展风险降低55%。整体人群中，Daraxonrasib组中位PFS为7.2个月，化疗组为3.6个月（HR=0.49，95%CI 0.38~0.64，P=5.2×10⁻⁸），进展风险降低51%。
RAS G12突变人群（左）及整体人群（右）PFS Kaplan-Meier曲线
总生存期（OS）：死亡风险降低60%
RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组中位OS达13.2个月，相较化疗组的6.6个月延长了整整一倍（HR=0.40，95%CI 0.30~0.54，P=5.9×10⁻10），死亡风险降低60%。整体人群中，Daraxonrasib组中位OS同样为13.2个月，化疗组为6.7个月（HR=0.40，95%CI 0.30~0.53，P=4.6×10⁻¹¹），延续了相同的OS获益程度。值得注意的是，在包含41例非G12突变患者的整体人群中，OS HR仍维持0.40，提示Daraxonrasib的获益可能超越单一RAS突变亚型。
RAS G12突变人群OS Kaplan-Meier曲线
整体人群OS Kaplan-Meier曲线
客观缓解率（ORR）：提升约3倍
RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组BICR评估的ORR达33.2%，显著高于化疗组的11.8%（P<0.0001）。整体人群中，Daraxonrasib组ORR为31.6%，化疗组为11.2%（P<0.0001）。Daraxonrasib将肿瘤客观缓解率提升至化疗组的约3倍，且约三分之一的经治患者可实现肿瘤客观缩小。
客观缓解率（ORR）数据
亚组分析：OS获益一致
预设亚组分析显示，Daraxonrasib的OS获益在年龄、既往化疗类型、转移部位、RAS突变状态及基线CA19-9水平等所有亚组中均保持一致，未观察到显著的交互作用。无论患者基线特征如何，Daraxonrasib均展现出稳定的OS改善。
OS亚组分析森林图
生活质量与症状控制
Daraxonrasib组患者疼痛恶化时间显著延迟（HR=0.51，95%CI 0.37~0.71，P<0.0001），总体健康状态/生活质量恶化时间亦显著延长（HR=0.60，95%CI 0.46~0.79，P=0.0002）。口服给药的便捷性相较于静脉化疗进一步改善了患者的治疗体验。
患者报告结局（PRO）分析
安全性：优于化疗，因TRAE停药率仅1.2%
Daraxonrasib的安全性特征优于标准化疗。Daraxonrasib组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为43.6%，低于化疗组的57.5%；严重TRAE发生率为10.8%，低于化疗组的18.7%；因TRAE导致剂量降低的比例为36.1%，低于化疗组的57.5%。最为突出的是，Daraxonrasib组因TRAE导致的停药率仅为1.2%（3例），远低于化疗组的11.2%（28例），体现了良好的耐受性。
Daraxonrasib常见的特异性不良事件（多为1~2级）包括皮疹、口腔炎、腹泻、恶心和呕吐，与RAS通路抑制的预期毒性特征一致。未观察到新的安全性信号。
安全性数据总览
常见不良事件汇总
研究结论
RASolute 302研究是迄今为止在经治转移性PDAC中首个取得OS阳性结果的III期RAS靶向治疗临床试验。Daraxonrasib在所有主要终点及关键次要终点上均取得具有统计学意义和临床价值的显著改善：OS翻倍至13.2个月（HR=0.40），PFS延长至7.3个月（HR=0.45），ORR提升约3倍至33.2%。安全性方面，Daraxonrasib因TRAE停药率仅1.2%，明显优于化疗组的11.2%。口服给药的便利性进一步提升了患者的治疗体验和生活质量。
研究结果支持将Daraxonrasib作为既往经治的转移性PDAC患者的新标准治疗方案，标志着胰腺癌治疗正式进入RAS靶向时代。
小结
Daraxonrasib已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定（BTD）和孤儿药资格认定（ODD）。2026年5月，FDA进一步签发了"safe to proceed"函，允许Daraxonrasib在正式获批前通过扩展使用计划（Expanded Access Program）为既往经治的转移性PDAC患者提供用药机会。此外，评估Daraxonrasib联合化疗用于转移性PDAC一线治疗的III期RASolute-303研究（NCT07491445）以及可切除PDAC围手术期治疗的RASolute-304研究（NCT07252232）正在进行中，未来有望将Daraxonrasib的应用前移至更早线的治疗。
值得一提的是，Daraxonrasib尚未在中国获批上市。若该药顺利进入中国市场，将为广大中国胰腺癌患者带来全新且高效的口服靶向治疗选择，推动国内胰腺癌治疗格局的深刻变革。
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