来源：中国医学论坛报今日肿瘤
主持人引导发言
中山大学肿瘤防治中心 陈功：同时性转移性结直肠癌（mCRC）的原发灶切除是个既有共识又有争议的话题。
业界已有的共识包括：首先，当转移瘤可切除时，应连同原发瘤行根治性切除（同期或分期切除），争取治愈或换取长期生存；其次，当原发瘤有症状[主要是穿孔、梗阻、出血（含肿瘤所致无法通过输血纠正的严重贫血）]时，应去除原发灶，维持消化道通畅及正常的功能。但总体而言，这类患者数量不多，约占所有同时性mCRC的30%。
对于其他70%的转移瘤不可切除、原发瘤无症状的患者，是否需要切除原发灶则是目前业界一个非常有争议的话题。从历史角度看多数医生主张切除，或与当初除氟尿嘧啶外无更多有效的全身治疗手段有关。近十几年来，反对切除的声音渐渐增多，以美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南为代表的各大指南目前都不主张切除，因为现代的全身化疗更加有效，可能降低了原发灶切除的必要性。然而最近几年，一些证据表明原发灶切除可能带来进一步的生存获益，从而再次将这一话题推向讨论的高潮。
在临床实践中，我们究竟该如何决策？本期讨论专门邀请了国内4位非常活跃的中青年专家，针对“转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC，原发灶是否应该切除”这一热点话题，分别从外科和内科的角度来进行分析。本文将对外科观点予以呈现。
外科观点（一）原发灶切除是否带来生存获益？
复旦大学附属肿瘤医院 李心翔
约有20%的结直肠癌患者确诊时即伴有远位转移，其中约85%为不可切除转移癌。对于转移灶可切除者，无论是同期或是分期切除原发灶及转移灶均可给患者的预后带来较大获益，但对于转移灶不可切除的Ⅳ期结直肠癌患者（CRIM），决策是否行原发灶切除应首先考虑原发灶是否伴有症状。对于伴有明显症状的CRIM，切除原发灶可预防外科性并发症的发生，使患者更安全地进行全身系统治疗；但对于无明显症状的CRIM，切除原发灶是否可使患者获益还存在很大争议。
无症状CRIM患者原发灶切除的争议
反对切除原发灶的一方认为，随着新的药物及综合治疗手段的出现，无论是否手术，患者均可从全身系统治疗中获益，甚至可达到完全缓解。美国MD安德森癌症中心对监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中1988-2010年诊断为Ⅳ期结直肠癌的64157例患者进行分析，发现其原发灶切除率由74.5%降至57.4%，尤其是2001年后减幅明显，而相对的生存率却从8.6%升至17.8%，提示原发灶切除手术对于Ⅳ期结直肠癌患者的治疗可能并非常规必要。该研究还认为，仅接受全身化疗及贝伐珠单抗治疗的患者发生急诊外科并发症的风险并不高，且原发灶切除同时增加了患者死亡率，1/3的患者会因术后并发症导致综合治疗的延迟。
而主张手术切除原发灶的一方认为，CRIM患者切除原发灶可避免患者在观察或进行综合治疗（尤其是贝伐珠单抗治疗）期间发生出血、梗阻、穿孔等急诊外科并发症，降低急诊手术所带来的高病死率。更重要的是，无症状的CRIM患者切除原发灶可改善预后。
全身系统化疗下原发灶切除的意义
诚然，随着化疗药物的发展及靶向药物的出现，系统化疗显著改善了CRIM患者的远期预后，但系统化疗并不能完全取代原发灶切除为患者带来的生存获益。
法龙（Faron）等对4项临床研究中的810例CRIM患者进行荟萃分析，所有患者均接受一线化疗±贝伐珠单抗的系统治疗，其中59%在系统治疗后行原发灶切除手术。结果显示，原发灶切除患者的生存获益高于仅接受系统治疗的患者[风险比（HR）0.63，P＜0.001]，总生存（OS）率增加10%~22%。
艾哈迈德（Ahmed S）等对单中心1992-2005年确诊的共1378例Ⅳ期结直肠癌患者进行回顾性分析，其中68.5%行原发灶切除手术，42.3%接受一线化疗。研究发现，化疗后接受原发灶切除手术的患者较单纯化疗患者有明显的生存获益（中位OS期：18.3个月对8.4个月，P＜0.0001），且原发灶切除是Ⅳ期结直肠癌患者预后的独立预测因子。
文德博世（Venderbosch S）等对来源于CAIRO和CARIO Ⅱ两项Ⅲ期临床研究的结果进行回顾性分析，其中，CAIRO研究纳入原发灶切除患者258例及单纯化疗患者141例，CAIRO Ⅱ研究纳入原发灶切除患者289例，单纯化疗＋靶向治疗患者159例。生存分析发现，两项研究中原发灶切除组患者较系统治疗组均可获得生存获益（CAIRO：16.7个月对11.4个月，HR 0.61，P＜0.0001；CAIRO Ⅱ：20.7个月对13.4个月，HR 0.65，P＜0.0001）。但由于这两项研究中手术与非手术组患者的基线资料存在明显差异，且缺乏多因素Cox回归分析，其结果的可靠性受到质疑。
另一项研究中，加利齐亚（Galizia G）等对63例Ⅳ期结直肠癌肝转移灶不可切除患者进行回顾性分析，其中42例行化疗及原发灶切除，23例仅行单纯化疗，两组患者基线资料无显著差异，应用Cox回归进行多因素分析发现肝转移灶所占肝体积（＜50%）及初始治疗手段（化疗或手术）是患者预后的独立预测因子。生存分析显示，手术切除原发灶组的生存期优于单纯化疗组（15.2个月对12.3个月，P＜0.03），随后对43例肝转移灶占肝体积＜50%的患者进行亚组分析，发现对于肝转移病灶局限的患者，手术较化疗的生存优势更明显（P＜0.006）。
手术指征的选择
现有临床证据表明，在系统化疗的基础上，原发灶切除能为患者带来进一步的生存获益。然而，我们不能否认手术可能造成并发症及高病死率，因此如何筛选出适宜切除原发灶的CRIM患者是我们应慎重考虑的问题。
切除原发灶的手术指征应从以下几个方面综合考量。①预后相对良好的CRIM患者，如肝转移病灶相对局限（＜50%肝体积）、转移器官≤2个，东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分，预计患者术后化疗耐受性较好；②直肠癌或结肠癌，因放疗能达到较好的局部控制、术后多数患者有前切综合征、MILES术后患者生活质量较差等综合因素，对直肠癌原发灶的切除决策应相对谨慎；③是否存在发生梗阻、出血、穿孔等急性外科并发症的高危因素。病变节段长、肠镜不能通过、排粪排气减少、CT示近端肠管扩张及肠壁增厚、便秘等因素预示肠梗阻风险高。对严重贫血或深大溃疡的患者也应积极手术切除原发病灶。
现有临床试验的局限及展望
虽然现有研究表明原发灶切除可使患者生存获益，但多数为回顾性、小样本的单中心研究，存在严重的选择偏倚。此外，转移灶的肿瘤负荷等因素会影响原发灶切除手术的决策，这些缺陷是现有的统计分析方法无法弥补的，影响了研究的可靠性。原发肿瘤切除是常规进行即可获益或是仅在特定的亚组中才能使CRIM患者获益，还不得而知。CAIRO4、SYNCHRONOUS、CLIMAT等随机对照临床试验正在开展中，我们期待其结果能够更好地回答以上问题。复旦大学附属肿瘤医院也发起了一项Ⅱ期随机对照临床试验（NCT02291744），研究对象为转移灶不可切除的Ⅳ期结肠癌患者，患者随机分成XELOX（奥沙利铂＋卡培他滨）化疗合并或不合并原发灶切除手术两组，主要研究终点为治疗策略失败时间（TFS），预期入组130例，现正在公开招募患者。
外科观点（二）客观看待姑息性原发灶切除
中国医学科学院肿瘤医院 刘骞
是否切除原发灶应首先考虑伴发症状
不可切除的Ⅳ期结直肠癌是否应行原发灶切除，首先须考虑原发灶是否伴有症状。将患者分为明显局部症状、轻微症状及无症状3组，对于伴有明显症状（肠梗阻、穿孔及出血等）者，切除原发灶能显著预防外科性并发症的发生，其手术指征并无争议，但对于后两组是否应预先切除原发灶存在明显争议。反对手术的理由基于以下几点：①原发灶切除时患者需要承担手术相关风险和生活质量的下降；②少量文献报道显示切除结直肠肿瘤原发灶有可能促进肝转移病灶的进展；③接受手术将延迟全身治疗时间，减少转化治疗降期变为可切除病灶的机会。
尽管欧美及我国的指南对这两组人群均不推荐常规切除原发灶，但在临床实践中仍有相当大比例患者接受姑息性原发灶切除（PPTR）。美国SEER数据库显示，2009年以前转移灶不可切除结直肠癌患者中有50.9%~77%接受原发灶切除。此外，愈来愈多的循证医学证据显示PPTR联合辅助化疗能给患者带来生存获益。
适宜条件下行姑息性原发灶切除可带来多方面获益
一方面，传统观念认为，对于转移灶不可切除的结直肠癌患者施行PPTR可有效避免后续治疗过程中出现出血、梗阻、穿孔等并发症。近年来，随着联合化疗方案及新型靶向药物的临床应用，对于原发灶症状的控制取得了良好的效果；此外，肠道内支架、肠内减压设备的广泛应用以及直肠癌放疗技术的应用，使需要紧急外科手术缓解急性症状的患者比例显著下降。鉴于此，Ⅳ期结直肠癌患者的原发灶切除比例近年呈现出下降趋势。尽管“预防并发症”不能成为选择PPTR的充分理由，但考虑到晚期结直肠癌患者急诊手术的安全性问题，为了避免急诊手术带来的高并发症发生率和高死亡率，仍有相当大比例的外科医师坚持预防性原发灶切除手术。
另一方面，大量研究显示，行预防性原发灶切除的转移性结直肠癌患者较单纯性化疗患者可获得更为显著的生存获益，中位生存期延长6.4个月。尽管有学者质疑此类研究的局限性，但研究至少表明对于一般状况相对较好的患者，PPTR是能够带来生存获益的。转化研究提示，原发灶存在的结直肠癌肝转移灶周边，微血管生成相关分子——血管内皮生长因子（VEGF-A）及血管内皮生长因子受体（VEGFR-1）——表达明显增强，提示原发灶存在可能对于维持肝转移灶的微血管新生发挥着作用。另有研究表明，巨大原发灶切除后，全身炎症反应指标中性粒细胞/淋巴细胞比例在术后明显下降提示患者预后良好，表明原发灶切除可能改变患者的全身免疫状况、炎症反应以及转移微环境等，从而影响转移病灶的发展。
此外，从心理学角度出发，对于初始不可切除的转移性结直肠癌患者，适当时机进行预防性原发灶手术切除，使疾病治疗从“全面战争”转变成“区域战争”，将会很大程度地增加患者对于疾病治疗的信心。
鉴于现代外科良好的手术风险控制以及研究显示的原发灶切除能够获得更好的生存获益，对于具有相对良好预后因素、身体状况较好及梗阻风险较大的患者，可以考虑施行PPTR，但要仔细权衡手术的适应证及其施行时机。例如，部分研究显示只有乳酸脱氢酶（LDH）正常并且癌胚抗原（CEA）小于70 ng/mL的患者能够从PPTR中取得生存获益。我们也期待一些正在开展的临床试验（如CAIRO4研究等）结果的公布，从而使患者的治疗方案选择更加规范和科学。
责任编辑：Dr.q
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