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【JCO】【病例讨论】时间就是一切：直肠癌放化疗后手术的最佳时间是什么？

2016年09月22日

编译：Dr.Peng

来源：肿瘤资讯

一名47岁的老年女性新诊断为直肠癌，有2个月的直肠出血及排便习惯改变的病史。结肠镜检查发现距肛门边缘约5cm，有一直径5cm的蕈状肿块，易碎，且部分堵塞远端直肠。直肠指检可在直肠前壁触及肿块。活检证实中分化侵袭性腺癌，微卫星稳定。胸腹部及盆腔CT扫描，证明中段直肠壁增厚，左边的直肠周围脂肪组织有小淋巴结，右肺下叶有一非特异性直径约3mm小结节。直肠MRI证实中下段直肠有一3cm肿块，浸润超过固有肌层延伸到系膜脂肪，但未浸润至直肠系膜筋膜（如图1）。至少有3个小直肠系膜淋巴结，最大直径为5mm，且无其他盆腔淋巴结肿大。除了CEA值为1.1，其他所有的实验室指标在正常范围内。在结直肠多学科会议上，讨论了她的治疗方案。

诊断及治疗所面临的挑战：

II或III期直肠癌（T3/T4或淋巴结阳性）标准治疗方案为直肠癌根治性切除手术，无论是低位前切除术或腹会阴联合切除，联合新辅助放化疗及辅助化疗。这种模式是经过多个前瞻性随机试验证实氟尿嘧啶（FU）-为基础的放化疗对降低局部复发率是有效的。德国直肠癌研究中18%接受术前放化疗的患者取得病理完全缓解（pCR）。这个组织病理学评估是在手术时进行，即放化疗结束后4-6周。德国直肠癌研究的后续分析，根据肿瘤回归评分评价肿瘤治疗反应，并证实其是对预后的一个预测指标，患者达到pCR可获得最佳的局部控制和总生存期。有了这一想法，随后提出一个新的问题，是否可以提高pCR率。有通过将奥沙利铂联合FU/卡培他滨同步盆腔放疗以提高肿瘤细胞放疗敏感性，从而最大化实现组织病理完全缓解（pCR）。另一个方法是延长从放化疗结束至手术的间隔时间以确定患者已经取得了pCR。众所周知，放化疗需要一定的时间杀死细胞，而在很长一段治疗时间之后，明显的肿瘤细胞杀伤可以增加。因此如果能在手术前确定这类患者，可以考虑观察等待一段时间或进行非手术管理。但是，评估治疗反应的一个挑战在于临床评估如电子肠镜、内镜检查、影像学检查如CT、MRI或PET-CT在区分放疗后残留病灶改变有一定的局限性。因此，尽管对观察和等待的方法有兴趣，必须得到理解的是临床完全缓解不会转化为pCR。

相反，反应差的患者可能需要更早及更紧密的干预，包括手术和全身化疗。新辅助治疗的使用（TNT）可能在这些情况下提供最积极的术前化疗进一步降低原发肿瘤分期并在早期解决潜在的微小转移，而不是等到手术后。

相关文献综述：

评估放化疗后手术时机的影响：

由于缺乏一致的治疗间隔时间选择，手术的时机及化放疗后治疗疗效评估多种多样。传统上来说，手术大约在化放疗结束后6周进行。Lyon R90-01试验证明与完成放疗后2周手术的患者相比，在6-8周后进行手术治疗可显著提高病理反应率（pCR或少量残余肿瘤细胞）（10% VS 26%）。尽管通过延长治疗间歇可提高肿瘤降阶，这两组肿瘤预后类似，在2周和6至8周后手术的围手术期并发症无显著差异。其且在17年随访期间，两组的局部复发率类似（6-8周组14%，2周组12%）。15年总生存在这两组中同样类似（42% VS 40%）。长期随访数据解决了延长新辅助放疗与手术的间歇可能会生存不利这样一个困惑。

Lyon试验是唯一一个评估时间问题的前瞻性随机试验；其他一些回顾性研究结果也提示肿瘤对放化疗反应是时间依赖性的，肿瘤退缩实际上可能需要超过6周。这被认为与放射治疗对肿瘤细胞的持续影响相关的，即使在完成治疗后。克利夫兰医学中心回顾性研究、国家癌症数据库分析、及一些对临床试验的meta分析明确放化疗后进行手术时间间隔≥8周较＜8周，可明显提高pCR率。但是外科医生一直不愿意延迟手术超过8周，因为担心辐射引起的盆腔纤维化加重从而造成更多的手术并发症。但英国的调查人员发现较长的时间间隔后手术，其吻合口瘘和会阴伤口发生率下降。

其他的大型数据库分析则得出完全相反的结论，一项研究发现化放疗后56天进行手术最有可能实现切缘阴性及最大化的病理降期。超过56天，切缘阳性的比例会增加且病理降期停滞。

在化放疗后间歇期加化疗的影响

为解决化放疗后长时间等待时间期间疾病进展的风险及进一步加强治疗反应的问题，一些研究已经评估化放疗后全身化疗的作用。针对直肠癌放化疗联合响应时间，进行了一项前瞻性，多中心，II期研究，评估延长放化疗和手术治疗的间隔时间，额外的给予化疗的效果。研究发现pCR率在接受额外化疗及更长治疗后手术间隔的患者更高。另外一个加强新辅助治疗的选择是调整治疗顺序，先进行诱导化疗，之后是放化疗。

将传统的治疗顺序重排，全身化疗排在首位，手术之前，放化疗前或后，可能是更合适的方法。但如何准确识别pCR患者的方法仍是一个挑战。对此，一个大型的多中心随机II期试验研究在放化疗后4个月的FOLFOX方案化疗或者4个月的FOLFOX化疗后进行放化疗，之后使用MRI及内镜评估疗效以识别完全临床缓解的患者，以确定适当的随访方法以及接受非手术治疗患者监测的最佳时机。就现有研究而言，内镜检查和MRI是在前2年，3个月/次。

用于调整治疗的主要驱动因素之一是尽量减少治疗对直肠癌患者的生活质量的长期影响。在一些报道中，三联疗法对治愈并不是必要的，但是我们仍然缺乏前瞻性数据来支持偏离标准三联疗法的方法。

建议的治疗方法：

在本机构首先推荐患者参加有潜力的临床研究，如PROSPECT研究及新开展的多中心非手术治疗试验。对肿瘤体积不大、明显的N2期或症状较重的病人，在放化疗后进行4个月的FOLFOX化疗后全直肠系膜切除术。对于明显阻塞症状、严重直肠出血或有广泛的盆腔淋巴结肿大的患者，首先进行FOLFOX诱导化疗，之后进行化放疗。

我们推荐患者入组PROSPECT临床试验，但拒绝了。在开始NOM研究之前，她完成了化放疗，现在接受FOLFOX化疗。II或III期直肠癌的治疗总概况如图2所示。

责任编辑：Lilith

参考文献：

Goodman KA. Timing Is Everything: What Is the Optimal Duration After Chemoradiation for Surgery for Rectal Cancer? J Clin Oncol. 2016