首页 > 文章详情

权威解读！NCCN结直肠癌专家组主席Benson教授谈肠癌指南更新证据

2021年03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）代表了消化道肿瘤领域最高水平的世界级学术盛会。为传递最新研究进展，2021年3月5日~6日，POST-ASCO GI在广州召开。会议上，NCCN结直肠癌专家组主席、美国西北大学费因伯格医学院的Al. B. Benson教授总结了结直肠癌（CRC）治疗领域的三大方面进展，并系统梳理了指导NCCN指南更新的临床证据。

基于生物标志物的治疗选择

高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）

CRC主要分为两大类，大多数为染色体稳定，另外15%为微卫星不稳定肿瘤，后者是目前免疫治疗主要聚焦的类别。KEYNOTE-177研究改变了MSI-H患者的治疗。KEYNOTE-177研究纳入初治的转移性CRC（mCRC）患者，随机接受帕博利珠单抗或标准化疗±靶向治疗。大多数MSI-H患者为右半肿瘤。两组的无进展生存期（PFS）具有显著差异，分别是16.5个月 vs 8.2个月（HR 0.60），但是治疗前2个月免疫劣于化疗。亚组分析显示BRAF野生和突变肿瘤均有获益，而KRAS/NRAS野生型肿瘤从帕博利珠单抗获益更多，突变型无获益。帕博利珠单抗的缓解持续时间（DoR）更长，两组分别是未达到（NR）vs 10.6个月。研究证实在MSI-H mCRC中，帕博利珠单抗的PFS翻倍，缓解率增加且缓解时间更为持久，安全性改善，因此帕博利珠单抗可作为MSI-H mCRC一线治疗新标准，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。但是有些问题尚需明确，包括占比40%的进展患者的特征，KRAS/NRAS突变的意义，二线治疗的作用，联合免疫的作用，最佳治疗持续时间等。

HER2扩增

CRC中HER2阳性率为3%，HERACLES和MyPathway研究证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和曲妥珠单抗+拉帕替尼的客观缓解率（ORR）为30%~40%。抗HER2靶向治疗仅在RAS 野生型肿瘤中有效，而RAS突变肿瘤中不获益。Trastuzumab Deruxtecan （T-DXd）是一个抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 IgG1单抗、拓扑异构酶1抑制剂和连接体构成。DESTINY-CRC01研究中，队列A为HER2阳性[免疫组化（IHC）3+或IHC 2+/荧光原位杂交（ISH）+]患者，还有2个队列分别是HER2 IHC 2+/ISH-和IHC 1+。纳入患者为RAS/BRAF野生型，经过≥2线治疗，大多数肿瘤为左半肿瘤，大多数为微卫星稳定（MSS）。T-DXd在标准治疗难治的HER2阳性mCRC中具有良好而持久的活性，ORR 45.3%，各亚组一致，但是低HER2表达队列无反应，而之前的抗HER2治疗对疗效无影响，主要不良事件（AE）为骨髓抑制，特殊关注的AE为间质性肺病（ILD），研究中5例ILD患者都接受了激素治疗，2例恢复，2例死亡，这是必须知晓的毒性。

BRAF V600E突变

10%~15%的CRC患者携带BRAF V600E突变，由于反馈性活化EGFR，单纯的BRAF抑制剂无效，因此需要抑制多条通路，如BRAF/MEK/EGFR等。BEACON CRC研究是一项Encorafenib+西妥昔单抗±Binimetinib治疗BRAF V600E mCRC的Ⅲ期研究，对照组为伊立替康或FOLFIRI+西妥昔单抗。更新的总生存期（OS）结果提示，和标准治疗相比，二联或三联治疗都具有有意义的OS改善，三联方案 vs 二联方案 vs 对照的ORR分别是27% vs 20% vs 2%。和标准治疗相比，Encorafenib+西妥昔单抗显著改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS、ORR和PFS，进一步随访疗效和三联方案类似。Encorafenib联合西妥昔单抗被FDA批准用于经治的BRAF V600E突变mCRC患者的治疗，成为这些患者的治疗新标准。

Ⅲ期结肠癌的最佳辅助治疗持续时间

IDEA分析是包括6项研究的联合分析，对比Ⅲ期结肠癌3个月和6个月奥沙利铂+氟尿嘧啶类为基础的辅助治疗。3个月治疗统计学的非劣效未确认，但是毒性显著降低。中位随访6年后更新了主要终点无病生存期（DFS），次要终点OS，并进行预设亚组分析。3个月方案显著降低了神经毒性。低风险患者可行3个月FOLFOX治疗和3个月CAPOX 后治疗，高风险患者可行3个月CAPOX治疗，但高风险患者行FOLFOX治疗时，6个月依旧是标准。3个月和6个月的5年OS率差异很小，毒性差异却很大，Ⅲ期结肠癌的OS非常高（5年OS率83%）。60%的Ⅲ期结肠癌患者为低风险，需要接受3个月CAPOX治疗，40%为高风险，可接受3个月CAPOX治疗，但不想丧失1%~2%疗效的患者可推荐6个月方案。高危患者的预后因素如免疫评分和/或循环肿瘤DNA（ctDNA）作为微小残留病灶（MRD）的标志物，可能有助于明确最佳辅助治疗方案。

直肠癌的个体化多学科治疗

RAPIDO研究是探索全直肠系膜切除术（TME）前短程放疗后化疗治疗局部进展期直肠癌的随机研究。患者随机接受长程化放疗之后手术，之后辅助化疗，或短程放疗（11~18天）后化疗，再行手术。短程放疗降低了疾病相关治疗失败率（30.4% vs 23.9%），降低了远处转移率（26.8% vs 20.0%），病理完全缓解（pCR）率翻倍（14% vs 28%），但是3年OS率都是89%。没有不可预期的毒性发生，手术、术后并发症和生活质量无差异。

OPRA研究报道了直肠腺癌保留器官研究的初步结果。Ⅱ~Ⅲ期远端直肠癌患者接受全程新辅助治疗（TNT），化放疗（CRT）后化疗，或化疗后CRT，之后再分期，没有临床反应者行TME，有反应者等待观察。对照组行标准CRT后TME，之后辅助化疗。进行TNT达到完全缓解（CR）并等待观察的患者中，半数保留了直肠。，研究组和对照组的DFS没有差异，CRT和化疗的顺序不影响生存和远处转移率，但是和先接受化疗的患者相比，接受CRT后化疗的患者更有可能保留直肠。对TNT临床CR的患者来说，器官保留是TME的安全替代方式，如果计划器官保留，CRT后巩固化疗可能是优选的TNT方式。根据OPRA、PRODIGE 23、RAPIDO等研究，目前有多种TNT方式，FOLFIRIOX方案似乎结局更好，值得进一步研究。

NCCN指南更新小结

根据最新证据，NCCN指南进行更新，首先需要明确结肠癌术后无论出于何种原因选择单药化疗，6个月是优选治疗时长，没有数据支持3个月单药辅助化疗。考虑到获益风险比，3个月CAPEOX辅助化疗是优选方案，而低危患者使用FOLFOX 3个月可行，但是高危患者应使用FOLFOX 6个月方案。

基于目前免疫药物一线治疗MSI-H患者的证据，指南中加入免疫治疗的推荐。对于不能耐受强烈治疗的患者，不仅免疫治疗加入了MSI-H患者的治疗选择，Trastuzumab Deruxtecan也加入了HER2扩增人群的治疗选择。

同样，Trastuzumab Deruxtecan也写入了二线治疗和后续治疗。尽管没有讨论，曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗方案也加入了指南。

直肠癌中，根据最新数据，指南反映了TNT方法，包括化疗后长程化放疗或短程放疗，或者相反，长程化放疗或短程放疗之后化疗，重新分期，再考虑手术。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda